De darmen bevatten verschillende celtypen, elk met specifieke functies. Deze celtypen komen allemaal voort uit de stamcellen van de darm. In een nieuwe studie, vandaag gepubliceerd in het vakblad Science, werkten onderzoekers van de Organoid Group van het Hubrecht Institute samen met collega's in het Prinses Máxima Centrum. Ze onderzochten hoe stamcellen zich ontwikkelen tot een specifiek soort darmcel, entero-endocriene cellen (EEC's). Ze voerden hun studie uit met behulp van darmorganoïden: in het lab gekweekte mini-orgaantjes die de structuur en functie van de darm nabootsen.
Stamcel verkeerslichten
Stamcellen specialiseren zich tot specifieke celtypen door middel van genregulatie: de ‘aan- en uitschakelaars’ in het DNA van cellen. Dr. Lin Lin, postdoctoraal onderzoeker in de Clevers e.t.-groepen in het Hubrecht en het Máxima, legt uit: ‘Je kunt het vergelijken met een druk kruispunt waar verschillende wegen leiden naar verschillende bestemmingen. De auto's op de wegen staan voor de verschillende celtypen. Zogenaamde transcriptiefactoren werken als verkeerslichten op de kruispunten. Zij bepalen of cellen een bepaalde richting kunnen volgen om gespecialiseerde cellen te worden. In onze studie hebben we CRISPR-technologie, een tool voor het bewerken van genen, gebruikt. Daarmee zetten we specifiek de schakelaars voor die ‘verkeerslichten’ aan en uit. Zo konden we het ingewikkelde signaalsysteem ontrafelen dat cellen naar hun vooraf bepaalde routes stuurt.’
Master repressor gen
De onderzoekers bestudeerden 1800 genen om eiwitschakelaars te vinden die betrokken zijn bij het specialiseren van stamcellen tot EEC's, de hormoonproducerende cellen in de darm. Het team vond een gen genaamd ZNF800, dat werkte als een essentiële uit-knop in de balans tussen EEC's en andere celtypen in de darm. Lin: ‘We hebben aangetoond dat ZNF800 werkt als een zogenaamde ‘master repressor’. Dat betekent dat deze knop weer andere DNA-schakelaars beïnvloedt en uiteindelijk stamcellen blokkeert om zich te ontwikkelen tot EEC-cellen.’
Jeff DeMartino is een promovendus in de Drost groep in het Máxima. Hij werkte mee aan de genexpressieanalyse: het bestuderen van de genen die actief waren in de mini-darm organoïden. Hij zegt: ‘We hebben gekeken hoe deze aan- en uitschakelaars veranderingen aansturen in de expressie van genen op het niveau van enkele cellen. Het was verrassend om te ontdekken dat ZNF800 zo’n duidelijk effect had op de mogelijke specialisaties van darmstamcellen.’
Klinische gevolgen
De ontdekkingen van Lin en haar collega's kunnen leiden tot beter begrip van ziekten van de spijsvertering en hormoonaandoeningen. De ontwikkeling van EEC-hormoonproducerende cellen speelt ook een rol bij neuro-endocriene tumoren, zeldzame vormen van kinderkanker. Hormoonaandoeningen kunnen ook een laat effect zijn van behandeling voor kinderkanker. Lin: ‘Ons onderzoek biedt cruciaal inzicht in de moleculaire mechanismen die beslissingen over het lot van cellen in de menselijke darm bepalen. Deze kennis is essentieel voor het begrijpen van deze aandoeningen en uiteindelijk het ontwikkelen van behandelingen.’