Elk jaar wordt bij 25 kinderen in Nederland een neuroblastoom vastgesteld; een kwaadaardige tumor van het sympathisch zenuwstelsel. Acht van de kinderen bij wie de ziekte terugkeert na de standaardbehandeling overlijdt binnen vijf jaar na diagnose. Een betere behandeling is dus hard nodig.
Immunotherapie is een veelbelovende nieuwe soort behandeling waarbij het eigen afweersysteem van het kind tegen de tumorcellen wordt gericht. Door zogenaamde anti-GD2 immunotherapie is de overlevingskans bij kinderen met neuroblastoom in de afgelopen jaren met 15% toegenomen. Maar immunotherapie werkt nog niet goed genoeg, en nog niet bij alle kinderen.
Hoge resolutie
Om beter te begrijpen waarom immunotherapie niet altijd werkt, brachten onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum tumoren van kinderen met neuroblastoom in zeer hoge resolutie in kaart. Met behulp van single-cell RNA sequencing analyseerden ze 24 tumoren van 19 kinderen die in het Máxima waren behandeld. Single-cell RNA sequencing is een techniek om cellen in een tumor – waaronder zowel kanker- als afweercellen – op individueel niveau te bestuderen.
De onderzoekers analyseerden meer dan 22.000 individuele cellen. Ze zagen dat een type afweercel, de T-cellen, niet goed werkte in de neuroblastoomtumoren. Deze dysfunctionele T-cellen hadden bovendien vaak een eiwit op hun oppervlak, TIGIT genaamd. Dit eiwit remt de activiteit van T-cellen af waardoor deze de tumorcel niet aanvallen. Een bestaande klasse van immunotherapieën kan deze remming blokkeren. Zo activeert dit type medicijn, zogenaamde checkpointremmers, het immuunsysteem. Daardoor kan het in actie komen om de kankercellen op te ruimen.
Combinatie
In 3D-minitumoren (ook wel organoids genoemd) en in muizen zagen de onderzoekers dat een combinatie van checkpointremmers tegen TIGIT en een ander eiwit, PD-L1 genaamd, neuroblastoomcellen succesvol doodde. De onderzoekers konden bij muizen ook het recidief neuroblastoom nabootsen – een agressieve vorm van de ziekte die behandeld wordt met chemotherapie en anti-GD2 immunotherapie. Ook in dit experiment zagen ze dat de nieuwe combinatie met checkpointremmers leidde tot langere overleving.
De medicijnen die TIGIT en PD-L1 blokkeren en het immuunsysteem activeren, tiragolumab en atezolizumab, worden al in studieverband gebruikt voor onder andere long- en leverkanker bij volwassenen. De onderzoekers werken nu samen met de farmaceut Roche aan het opzetten van een klinische studie voor kinderen met neuroblastoom in Europa en de VS.
Nieuwe aanknopingspunten
Dr. Judith Wienke, senior onderzoeker in de Molenaar groep in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie die het onderzoek mede leidde, zegt: ‘In onze nieuwe studie hebben we het immuunlandschap van neuroblastoom in hoge resolutie in kaart gebracht. Dat geeft ons een uniek inzicht in de manier waarop de verschillende immuuncellen een afwijkende werking vertonen in de tumor. De immuunatlas van neuroblastoom biedt belangrijke nieuwe aanknopingspunten om immunotherapie voor dit type kinderkanker te verbeteren.
‘Ons onderzoek is nog in een vroege fase, maar de resultaten van de nieuwe immunotherapiecombinatie in het lab zijn heel bemoedigend. De volgende stap is om deze experimentele behandeling te testen in een klinische studie. Daarin zullen we de veiligheid en het mogelijke effect van de combinatiebehandeling onderzoeken bij kinderen met uitgezaaide of teruggekeerde neuroblastoom.’
Snelle vertaling
Prof. dr. Jan Molenaar, onderzoekgroepsleider in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie die het onderzoek mede leidde, zegt: ‘Het is fantastisch dat we de resultaten van heel basaal onderzoek naar de biologie van neuroblastoom meteen kunnen vertalen naar de kliniek – ik heb nog niet eerder meegemaakt dat die vertaling zó snel ging. Ik kijk ernaar uit om te starten met de klinische studie, om uiteindelijk te zien of kinderen met neuroblastoom daadwerkelijk baat hebben bij deze nieuwe combinatie van immunotherapieën.
‘Immunotherapie wordt aan steeds meer kinderen met kanker aangeboden – nog als experimentele behandeling, of als deel van de standaardbehandeling. Fundamenteel onderzoek naar het immuunlandschap van tumoren is van essentieel belang om de werking van immunotherapie te verbeteren, en om bijwerkingen te verminderen. Ons onderzoek draagt eraan bij om de belofte van immunotherapie voor kinderen met neuroblastoom verder in te lossen.’
Klinische studie
Prof. dr. Max van Noesel, kinderoncoloog en clinical director solide tumoren in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, ook betrokken bij het onderzoek, zegt: ‘Bij volwassenen hebben checkpointremmers – therapieën die de rem van de eigen afweer halen – de behandeling van bijvoorbeeld melanoom en longkanker enorm verbeterd. Maar de bekendste checkpointremmers, die aangrijpen op het eiwit PD-L1, hebben bij kinderen nog geen effect laten zien.
‘Dankzij de single-cell-aanpak in onze studie kwam naast PD-L1 ook een ander doelwit, TIGIT, naar boven. We zijn al vergevorderd met de voorbereidingen van een klinische studie naar het effect van een combinatie van TIGIT en PD-L1 remmers. Ik kijk ernaar uit om te zien of deze aanpak, gestoeld op fundamenteel biologisch onderzoek, een verschil kan maken voor kinderen met hoogrisico of teruggekeerde neuroblastoom.’
Het onderzoek is mede gefinancierd door NWO, KiKa en Villa Joep. De wetenschappelijke publicatie vind je hier: Wienke J, et al. Integrative analysis of neuroblastoma by single-cell RNA sequencing identifies the NECTIN2-TIGIT axis as a target for immunotherapy. Cancer Cell. 2024 Feb 12;42(2):283-300.e8.