Onderzoekgroepsleider: Prof. dr. René Medema
‘Oorzaken en gevolgen van extrachromosomaal DNA bij kinderkanker’
Het activeren van oncogenen – genen die kanker kunnen veroorzaken – is een kenmerkend onderdeel van het ontstaan van kanker. Bij verschillende vormen van kanker, waaronder meerdere soorten kinderkanker, gebeurt die activatie door vermenigvuldiging van deze genen op extrachromosomaal DNA (ecDNA). Wij zijn geïnteresseerd in zowel de oorzaken als de gevolgen van ecDNA: hoe ontstaat dit DNA, welke factoren zijn nodig om ecDNA in stand te houden, en zijn er specifieke kwetsbaarheden verbonden aan de aanwezigheid van ecDNA?
“Om op mechanistisch niveau te begrijpen hoe routes voor het behoud van het genoom zorgen voor een nauwkeurige celdeling, en tegelijkertijd de oorzaken en gevolgen van verstoorde genoomcontrole bij kanker te onthullen.' Prof. dr. René Medema - Groepsleider
Functionele genetica van DNA-reparatieroutes
Een belangrijk onderdeel van chemotherapeutische behandelingen tegen kanker is het gebruik van middelen die schade toebrengen aan het DNA (zoals cytostatica). Deze medicijnen worden vaak ingezet bij de behandeling van verschillende vormen van kinderkanker. Als reactie op DNA-schade activeren cellen geavanceerde reparatiemechanismen om de opgelopen schade te herstellen. Met behulp van genetische screening op genoomschaal in combinatie met geavanceerde technieken uit de cellulaire en moleculaire biologie, willen we gedetailleerd mechanistisch inzicht verkrijgen in hoe DNA-schade wordt herkend en gerepareerd. Op deze manier streven we ernaar om uitgebreide genetische netwerken te genereren rondom DNA-reparatiemechanismen, die ons kunnen helpen om de effectiviteit van DNA-schadetoebrengende cytostatica bij kinderkanker beter te voorspellen en mogelijk te verbeteren.
Kiemlijn-genen, genoombehoud en kanker
De kiemlijn is verantwoordelijk voor de productie van sterk gespecialiseerde voortplantingscellen – zaadcellen en eicellen – die seksuele voortplanting mogelijk maken. De vorming van deze unieke cellen vereist ingrijpende aanpassingen aan het programma voor celdeling dat normaal gesproken zorgt voor de deling van gewone lichaamscellen. Deze aanpassingen worden aangedreven door de werking van honderden kiemlijn-specifieke eiwitten. De expressie van deze genen is normaal gesproken – zoals verwacht – beperkt tot cellen in de kiemlijn, maar veel vormen van kanker activeren ten onrechte een selectie van deze kiemlijn-specifieke factoren opnieuw. De genen die zich op deze manier gedragen worden gezamenlijk aangeduid als ‘Cancer Testis antigenen (CTAs)’ of ‘Germ Cell Cancer Genes (GCCGs)’. Wij zijn geïnteresseerd in het bestuderen van deze genen in kanker, om te begrijpen:
- hoe zij bijdragen aan pathologisch gedrag in (kinder)kanker; en om
- te achterhalen of hun foutieve aanwezigheid leidt tot specifieke kwetsbaarheden van cellen die benut kunnen worden in gerichte behandelstrategieën.
Op dit moment richten we ons op een geselecteerde groep CTAs/GCCGs die specifiek invloed uitoefenen op routes voor genoombehoud die cruciaal zijn voor genoomcontrole, en we willen dit onderzoek uitbreiden met een specifieke focus op genen die abnormaal opnieuw geactiveerd worden in kinderkanker.
Belangrijke publicaties
- Raaijmakers JA, Janssen LM, Abdelghani M, Hondema AL, Borza R, Fish A, Ahmed AM, Kazokaité-Adomaintienė J, Vaquero-Siguero N, Mayayo-Peralta I, Nahidiazar L, Friskes A, Hoekman L, Bleijerveld OB, Hoencamp C, Moser SC, Jonkers J, Jalink K, Zwart W, Celie PH, Rowland BD, Perrakis A, Brummelkamp T, Medema R.H. SRBD1, a highly conserved gene required for chromosome individualization. Cell Reports (2025)
- Hintzen DC, Schubert M, Soto M, Medema RH, Raaijmakers JA. Reduction of chromosomal instability and inflammation is a common aspect of adaptation to aneuploidy. EMBO Reports (2024)
- Raina VB, Schoot Uiterkamp M, Vader G*. Checkpoint control in meiotic prophase: Idiosyncratic demands require unique characteristics. Current Topics in Developmental Biology (2023)
- Manjón AG, Manzo SG, Prekovic S, Potgeter L, van Schaik T, Liu NQ, Flach K, Peric-Hupkes D, Joosten S, Teunissen H, Friskes A, Ilic M, Hintzen D, Franceschini-Santos VH, Zwart W, de Wit E, van Steensel B, Medema RH. Perturbations in 3D genome organization can promote acquired drug resistance. Cell Reports (2023)
- Friskes A, Koob L, Krenning L, Severson TM, Koeleman ES, Vergara X, Schubert M, van den Berg J, Evers B, Manjón AG, Joosten S, Kim Y, Zwart W, Medema RH. Double-strand break toxicity is chromatin context independent. Nucleic Acids Res. (2022)
- Ilić M, Zaalberg IC, Raaijmakers JA, Medema RH. Life of double minutes: generation, maintenance, and elimination. Chromosoma. (2022)
- Rousová D, Nivsarkar V, Altmannova V, Raina VB, Funk SK, Liedtke D, Janning P, Müller F, Reichle H, Vader G, Weir JR. Novel mechanistic insights into the role of Mer2 as the keystone of meiotic DNA break formation. Elife (2021)
- Raina VB, Vader G*. Homeostatic Control of Meiotic Prophase Checkpoint Function by Pch2 and Hop1. Current Biology (2020)
- Vincenten N, Kuhl LM, Lam I, Oke A, Kerr AR, Hochwagen A, Fung J, Keeney S, Vader G*, Marston AL*.The kinetochore prevents centromere-proximal crossover recombination during meiosis. Elife (2015)
- Vader G#, Blitzblau HGT#, Tame MA, Falk JE, Curtin L, Hochwagen A. Protection of repetitive DNA borders from self-induced meiotic instability. Nature (2011)
Beurzen en awards
- Deregulated HORMA signaling as a targetable driver of genomic instability, KWF, 2024-2028 (Vader)
- FINDR: Spatiotemporal characterization of extrachromosomal DNA transcription and its key regulators in cancer cells. Marie Curie-Sklodowska Fellowship, EU Horizon, 2024-2025 (Frank)
- Double Minute Chromosomes: A small structure yet a huge problem in cancer, KWF, 2023-2027 (Medema)
- Oncode Investigator (Medema)
- Biomedicine Science Award for Basic Research, Biomedical Society Dortmund, 2021 (Vader)