Deze website maakt gebruik van cookies. We gebruiken cookies om instellingen te onthouden en je bezoek soepeler te laten verlopen. Daarnaast gebruiken we ook cookies voor de verbetering van de website en het verzamelen en analyseren van statistieken. Lees meer over cookies

 

Van Leeuwen groep

Onze groep gebruikt verschillende methoden om genetische veranderingen, zoals die gevonden worden in de leukemie van de patiënt, na te bootsen in experimentele modellen. Door te bestuderen wat de effecten van deze veranderingen zijn op de biologie van de leukemie cel en hoe deze bijdragen aan therapieresistentie, proberen wij nieuwe behandelmethoden te ontwikkelen die effectiever zijn met minder bijwerkingen.

PI: Frank van Leeuwen


Therapieresistentie in Ikaros gedeleteerde leukemie

Bij ALL wordt het succes van de behandeling in belangrijke mate bepaald door de genetische eigenschappen van de leukemie. Door ons te richten op die genetische subtypen, die vaker aanleiding geven tot therapie resistentie en ermee samenhangend het terugkeren van de ziekte (recidief), verwachten wij patiënt-specifieke behandelingen (therapie op maat) te kunnen ontwikkelen die de kans op zo’n recidief verder verminderen.

 

Onderzoeksrichting
Deleties en mutaties in het Ikaros (IKZF1)-gen zijn geassocieerd met een relatief slechte prognose. Wij hebben recent laten zien dat een verlies van IKZF1 cellen ongevoeliger maakt voor glucocorticoïden, een belangrijk middel bij de behandeling van ALL. Bovendien zien wij een verminderde gevoeligheid voor zogenaamde anti-metaboliet therapieën. Wij zien dit zowel in leukemie modellen (cellijnen) als in weefsel van patiënten. Op dit moment onderzoeken wij verder hoe een verlies van IKZF1 het metabolisme van de leukemiecel beïnvloedt en we bestuderen hoe bepaalde medicijncombinaties het effect van de behandeling bij dit type leukemie kunnen verbeteren.

 

"De beste manier om leukemie te genezen is door het voorkomen van recidieven." Dr. Frank van Leeuwen - PI
Het doorbreken van therapie resistentie met de CRISPR/Cas9 methode

Hoewel we nu patienten kunnen herkennen die een grotere kans hebben op terugkeer van leukemie, weten wij nog onvoldoende hoe we dit kunnen voorkomen. Dit komt voor een deel omdat er nog onvoldoende kennis is om patiënt-specifieke behandelingen te ontwikkelen, gericht op het doorbreken van therapieresistentie. Wij verwachten dat een beter begrip van de mechanismen die leiden tot therapieresistentie in deze patiënten, zal leiden tot een verbeterde behandeling.

Onderzoeksrichting
Met behulp van zogenaamde ‘CRISPR/Cas9 screens’ in ALL modellen kunnen wij hele groepen van genen tegelijk uitschakelen om te bepalen welke van deze genen de respons op een bepaalde therapie beïnvloeden. Met deze methode hebben wij met succes aangetoond dat remming van de activiteit van bepaalde eiwitten de kankercel veel gevoeliger maakt voor therapie. Inmiddels hebben wij voor een aantal van deze medicijninteracties aangetoond dat dit ook werkt op leukemiecellen verkregen uit de patiënt. Dit project is een samenwerking met de groep van Dr. Roland Kuiper.

 

Verbeteren van de behandeling met asparaginase

Asparaginase (ASNase) is een belangrijk medicijn bij de behandeling van ALL. Wanneer leukemiecellen onvoldoende reageren op deze behandeling is de kans groter dat de ziekte uiteindelijk terugkomt. Dit – uit bacteriën verkregen – eiwit leidt tot het afbreken van het aminozuur asparagine in het bloed.  Omdat leukemiecellen dit aminozuur zelf niet kunnen maken, leidt deze behandeling ertoe dat de leukemiecel ofwel stopt met groeien danwel dood gaat.  Dit onderscheid wordt bepaald door de duur van de behandeling maar ook door de eigenschappen van de leukemiecel en de omgeving waarin deze zich bevindt.

Zo blijken leukemiecellen in bepaalde gebieden van het beenmerg en de hersenvloeistof beter bestand tegen de behandeling. Het gevolg hiervan kan zijn dat de ziekte uiteindelijk toch terugkeert.

Onderzoeksrichting
Gebruikmakend van onze ‘CRISPR/Cas9 screens’ hebben wij recent aangetoond dat een verlies van bepaalde eiwitten ervoor zorgt dat leukemiecellen veel gevoeliger worden voor de behandeling met asparaginase. Dit zien wij zowel in onze leukemiemodellen als in leukemiecellen verkregen uit de patiënt. Voor één van deze eiwitten zijn remmers beschikbaar die al gebruikt worden bij andere vormen van kanker. Uit studies in muizen is gebleken dat het combineren van ASNase met deze remmer zeer effectief is. In een volgende fase van het project kan dit ook in de patiënt worden onderzocht. Dit project is een samenwerking met de groep van Dr. Roland Kuiper.

 



 

 

Van Leeuwen groep