Histiocytaire aandoeningen kenmerken zich door een onbegrepen pathologisch proces waarbij neoplastische cellen, afkomstig uit de myeloïde tak van het bloedcelvormende proces, een rol spelen. De cellen accumuleren in één of meerdere orgaansystemen en induceren een ontstekingsreactie die leidt tot overmatige weefselschade1. Naast het bestuderen van hun afwijkende genetische opmaak2,3 en fenotype4,5, bestudeert mijn onderzoeksteam ook de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de verspreiding van de cellen door het lichaam5. Ons onderzoek richt zich specifiek op de vraag hoe lymfoïde immuuncellen en stromale cellen bijdragen aan de overleving van neoplastische cellen, hun uitrijping tot histiocyten en de uiteindelijke vorming van de histiocytaire laesie(s)1. Mogelijk gaat dit onderzoek nieuwe aangrijpingspunten voor immunotherapie opleveren.
Histiocytose-geassocieerde somatische mutaties treden exclusief op in de MAPK signaleringsroute. Sommige mutaties zien we heel vaak, andere zijn vrijwel uniek2. Eén van de onderzoeksvragen die wij in een door mij gecoördineerde multicenter studie3 proberen te beantwoorden is hoe de veelvoorkomende mutaties de uitkomst van de ziekte beïnvloeden. Deze zogenaamde driver mutaties kunnen ook gebruikt worden om te achterhalen in welke in het beenmerg gelegen stamcel de mutatie feitelijk optreedt, en hoe de mutatie vervolgens doorgegeven wordt aan de cellen die uit deze stamcel ontstaan en uiteindelijk in het bloed terecht komen4. Vanuit een recent door het Europese Consortium voor Histiocytose opgezette biologie studiegroep doen wij onderzoek naar de associatie tussen circulerende mutatie-dragende cellen en presentatie van de ziekte, eventuele ziekte uitbreiding, terugkeer van de ziekte en late effecten.
Wanneer de mutatie optreedt in een stamcel die zichzelf kan blijven vernieuwen, en deze cel verwerft, per ongeluk, aanvullende driver mutaties op een later moment, dan zou dit mogelijk kunnen leiden tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van een aanvullende hematologische maligniteit. Om te onderzoeken of dit hypothetische scenario werkelijk plaatsvindt, hebben we een samenwerking opgezet met verschillende nationale databanken. Het doel van dit project is om een anonieme dataset te genereren waarin gegevens zijn opgenomen over de biopten van alle patiënten in Nederland die ooit een histiocytaire aandoening hebben gehad6. Naast het beantwoorden van een aantal standaard epidemiologische vragen zal de dataset gebruikt worden om de incidentie van aanvullende hematologische maligniteiten te berekenen.
Informatieve publicaties:
1 Allen CE, Beverley PCL, Collin M, Diamond EL, Egeler RM, Ginhoux F, Glass C, Minkov M, Rollins BJ, van Halteren A. The coming of age of Langerhans Cell Histiocytosis. Nat Immunol 2020; 21: 1-7;
2 Nelson DS, Quispel W, Badalian-Very G, van Halteren AG, van den Bos C, Bovée JV, Tian SY, Van Hummelen P, Ducar M, MacConaill LE, Egeler RM, Rollins Somatic activating ARAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2014;123: 3152-3155;
3 Kemps PG, Zondag TC, Steenwijk EC, Andriessen Q, Borst J, Vloemans S, Roelen DL, Voortman LM, Verdijk RM, van Noesel CJM, Cleven AHG, Hawkins C, Lang V, de Ru AH, Janssen GMD, Haasnoot GS, KLMC Franken, Ronald van Eijk R, Solleveld-Westerink N, van Wezel T, Egeler RM, Beishuizen A, van Laar JAM, Abla O, van den Bos C, van Veelen PA, van Halteren AGS. Apparent lack of BRAFV600E derived HLA class I presented neoantigens hampers neoplastic cell targeting by CD8+ T cells in Langerhans Cell Histiocytosis. Front Immunol 2020;10:3045 doi: 10.3389/fimmu.2019.03045;
4 van Halteren AGS, Xiao Y, Lei X, Borst J, Steenwijk E, de Wit T, Grabowska J, Voogd R, Kemps P, Picarsic J, van den Bos C, Borst J. Bone marrow-derived myeloid progenitors as driver mutation carriers in high- and low-risk Langerhans cell histiocytosis. Blood 2020; 136: 2188-2199.;
5 Quispel WT, Stegehuis-Kamp JA, Blijleven L, Santos SJ, Lourda M, van den Bos C, van Halteren AG, Egeler RM. The presence of CXCR4+ CD1a+ cells at onset of Langerhans cell histiocytosis is associated with a less favorable outcome. Oncoimmunology 2015; 5: e1084463;
6 Kemps PG, Hebeda KM, Pals ST, Verdijk RM, Lam KH, Bruggink AH, de Lil HS, Ruiterkamp B, de Heer K, van Laar JAM, Valk PJM, Mutsaers P, Levin M-D, Hogendoorn PCM, van Halteren AGS. Spectrum of histiocytic neoplasms associated with diverse heamatological malignancies bearing the same oncogenic mutation. J Patholol Clin Res 2021; 7:10-26.