Pieters groep

Groepsleider: Prof.dr. Rob Pieters

ALL-11

Behandelstudieprotocol van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) voor kinderen en adolescenten (1-19 jaar) met nieuw gediagnosticeerde acute lymfatische leukemie.

Patiënten worden gestratificeerd op basis van minimale restziekte (MRD) na inductie- en consolidatietherapie en door genetische afwijkingen.

Primaire doelstellingen van het onderzoek:

• De overlevingskans te verbeteren in vergelijking met de vorige protocollen van de DCOG, met name ALL-9 en ALL-10.
• Dit wordt beoogd door de intensiteit van de behandeling van een deel van de patiënten (TEL/AML1, Down syndroom, goede prednisonrespons) te verminderen, de behandeling van patiënten met een zogenaamde IKZF1-afwijking te verlengen, de dosering van bepaalde medicijnen (anthracyclines) te verminderen, het niet meer geven van bestraling, en geïndividualiseerde asparaginase-therapie voor alle patiënten.
• Leidt een continu toedieningsschema van Asparaginase tot minder allergische reacties/inactivatie van asparaginase dan het standaard niet-continue toedieningsschema van asparaginase?
  Patiënten worden gerandomiseerd voor behandeling op manier A: de standaard manier, d.w.z met PEGasparaginase in het begin (inductie) en later in de intensiveringsfase dus met een pauze hiertussen of op manier B: continue PEGasparaginase waarbij evenveel van dit medicijn wordt gegeven maar dan zonder pauze.
• Vermindert profylactische toediening van immunoglobulinen het aantal infecties tijdens de intensieve behandelingsfasen?
  Patiënten worden gerandomiseerd voor het behandelen op de standaard manier A: zonder het geven van immunoglobulinen om infecties te voorkomen of manier B: profylactische toediening van immunoglobulinen via een infuus iedere 3 weken.
• Individualisering van het doseringsschema van asparaginase door middel van bloedspiegelmetingen. Dit wordt gedaan om zogenaamde stille inactivatie van asparaginase op te sporen en allergische reacties die beide door antistoffen tegen dit medicijn ontstaan te voorkomen. Zo kan bijtijds het ene soort asparaginase dat niet meer actief is door de antistoffen, vervangen wordt door een ander soort asparaginase dat nog wel werkt.
  
  "Als de genezingspercentages voor ALL in 40 jaar van 0% naar 85% kunnen gaan, kunnen we de komende 15 jaar 100% genezingskans bereiken" Prof.dr. Rob Pieters - Groepsleider

  
  
  

   

Interfant-06

Dit is een internationale studie in 25 landen bij kinderen met ALL gediagnosticeerd in het 1e levensjaar (baby’s met ALL). Heel vaak hebben deze baby’s een agressief type leukemie met een afwijking in het MLL gen. Deze studie wordt geleid door onze groep.
Het primaire doel van het onderzoek is:

• te onderzoeken of, binnen de 2 jaar durende chemotherapie, twee zogenaamde "AML" chemotherapie kuren beter werken dan de standaard chemotherapie kuur Ib. Dit gebeurt door randomisatie van kinderen voor de ene of andere manier van behandelen.

• de overleving van het Interfant-06-protocol te vergelijken met de historische controles, die van het vorige behandelprotocol Interfant-99.
• welke factoren voorspellen de terugkeer (recidief) van de leukemie
• de rol van een beenmergtransplantatie bij een kleine groep baby’s (de zogenaamd High-Risk groep) die met chemotherapie alleen een hoge kans op een recidief hebben

EsPhALL2017

Dit is een internationaal onderzoek bij kinderen met een bepaalde DNA afwijking, de zogenaamde BCR-ABL afwijking (Philadelphia chromosoom, Ph+ ALL) waaraan onze groep deelneemt.
Het primaire doel van het onderzoek is:

• de overleving van patiënten met een Standaard Risico (SR) Ph+ ALL die worden behandeld met imatinib en chemotherapie volgens een Amerikaanse ALL behandeling vergelijken met de meer intensieve EsPhALL behandeling.

Secundaire doelen zijn:

• onderzoeken of een behandeling met imatinib mogelijk is na stamceltransplantatie bij hoog risico (HR) Ph+ ALL-patiënten. Er wordt dan gekeken of er niet teveel bijwerkingen zijn van deze behandeling.
• bepalen van de overleving van deze HR Ph+ ALL-patiënten.
• onderzoeken of er meer ernstige infecties voorkomen bij SR Ph+ ALL-patiënten die de intensievere EsPhALL behandeling krijgen.

Recidief ALL studies

Dit betreft 2 studies voor standaard risico (SR) en hoog risico (HR) patiënten met een 1e recidief ALL. Om verschillende behandelingen te vergelijken zijn er verschillende randomisaties in deze studies.

1. IntReALL2010-SR is een internationaal onderzoek bij kinderen met standaard risico recidief ALL.
   De doelstellingen van dit onderzoek zijn:
   • Verbetering van de overleving van kinderen met een SR recidief ALL.
   • De overleving van patiënten behandeld volgens het Engelse recidief protocol vergelijken met het Duitse recidief protocol.
   • Het bestuderen van het effect van toevoeging van het geneesmiddel Epratuzumab op de overleving bij SR-patiënten.
2. IntReALL2010-HR is internationaal onderzoek bij kinderen met een hoog risico recidief ALL.
   De doelstellingen van dit onderzoek zijn:
   • Verbetering van de overleving van kinderen met een HR recidief ALL.
   • Betere MRD-waarden na inductietherapie waaraan het geneesmiddel bortezomib wordt toegevoegd in vergelijking met inductietherapie zonder bortezomib.
   • Het vergelijken van de bijwerkingen van inductietherapie met of zonder bortezomib.
   • Onderzoek naar het effect en bijwerkingen van het geneesmiddel blinatumomab in de HR behandeling. Met als doel de MRD-waarde te verlagen voor stamceltransplantatie.
   Patiënten met refractaire ALL of met ≥2e recidief kunnen in aanmerking komen voor een onderzoek naar de werkzaamheid en bijwerkingen met CAR-T cel therapie.

Asparaginase-studies

Dit project bestaat uit verschillende onderzoeken naar het medicijn asparaginase.

1. Therapeutische drug monitoring (TDM) van asparaginase: Bij TDM worden bloedspiegels van het medicijn gemeten en vervolgens de dosering aangepast en soms wordt de soort asparaginase gewijzigd.
   In deze studie wordt bestudeerd:
   • Of TDM van asparaginase het aantal en de ernst van asparaginase geassocieerde bijwerkingen vermindert.
   • Wat de kosten van de asparaginase therapie met het TDM-programma zijn. Deze kosten worden vergeleken met de kosten van een vast doseringsschema.
2. Om meer inzicht te krijgen in de spiegels en afbraak van PEGasparaginase en Erwinia asparaginase en factoren die hierop van invloed zijn worden de spiegels bestudeerd met behulp van farmacologische modellen. Deze kennis zal gebruikt worden om de dosisaanpassingen voor de individuele patiënt te verbeteren.
3. Het bestuderen van de invloed van asparaginase op de bijwerkingen en werkzaamheid van methotrexaat.
4. Een test ontwikkelen voor het meten van antilichamen tegen verschillende onderdelen van PEGasparaginase (zoals antilichamen tegen PEG, de linker en asparaginase). Asparaginase is een lichaamsvreemde stof, waarop ons lichaam kan reageren door antilichamen te maken. Deze antilichamen kunnen ervoor zorgen dat asparaginase sneller wordt afgebroken en niet meer werkt. We bestuderen de verschillende soorten antilichamen bij patiënten met een overgevoeligheidsreactie op PEGasparaginase.
5. Na een allergische reactie of inactivatie van PEGasparaginase wordt Erwinia asparaginase gebruikt. Omdat dit een duur medicijn is, wat vaak moet worden toegediend, wordt een kosteneffectiviteitsanalyse verricht.

Blinatumomab bij zuigelingen ALL

Onze groep leidt een internationale studie waarin immunotherapie Blinatumomab wordt toegevoegd aan de Interfant-06 behandeling bij zuigelingen met ALL met een afwijking in het MLL gen. Het doel is de overleving van zuigelingen met ALL te verbeteren. Daarnaast worden ook de bijwerkingen van blinatumomab bij deze jonge patiënten onderzocht.

Optimalisering van de onderhoudstherapie

Kinderen met ALL krijgen meestal 2 jaar chemotherapie. Het instellen van de juiste dosering onderhoudstherapie is belangrijk voor de bijwerkingen en overleving. In de praktijk worden de doseringen continu aangepast op basis van het effect op het aantal witte bloedcellen en het optreden van bijwerkingen, zoals infecties. Dit project onderzoekt de wisselwerking tussen de bijwerkingen en dosisaanpassingen. Het uiteindelijke doel is om optimale dosisaanpassingen te ontwikkelen voor gepersonaliseerde zorg en praktische richtlijnen voor de ALL onderhoudsbehandeling.

Inotuzumab fase III-onderzoek

Inotuzumab ozogamicine is een vorm van immunotherapie, gericht tegen antistoffen(CD22) op leukemiecellen. In deze studie worden patiënten met nieuw gediagnosticeerde (voorloper B) ALL behandeld volgens de intermediate risk high-groep van het ALLTogether-1 protocol gerandomiseerd voor behandeling met of zonder inotuzumab. Het primaire doel is de overleving van beide groepen te vergelijken.

Inotuzumab fase I / II-onderzoek

Een fase I / II-studie van Inotuzumab ozogamicine als monotherapie en in combinatie met chemotherapie voor pediatrische CD22-positieve recidief/refractaire ALL (zie fase I/II-studies van de Zwaan-groep).

Seludex fase I / II-studie

Dit is een internationale studie waarin een nieuw medicijn selumetinib gecombineerd wordt met dexamethason voor de behandeling van kinderen en volwassenen met een recidief/refractaire ALL met een specifieke genetische afwijking in de ALL cellen (RAS-pathway mutatie). Hierin wordt de juiste dosis, de werkzaamheid en bijwerkingen van deze nieuwe combinatie onderzocht.