Telefoon -
Voor één op de vijf kinderen met T-cell acute lymfatische leukemie (T-ALL) is de nu gangbare chemotherapie behandeling niet effectief. Voor deze patiënten met recidieve/refractaire leukemie is er nu geen therapie gericht op genezing voorhanden. Mijn primaire doel is daarom het ontwikkelen van een nieuwe therapie voor hoog-risico T-ALL patiënten gebaseerd op de recent succesvolle Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cel technologie. Daarnaast wil ik testen of zo’n potentiële therapie kan worden ingezet om andere T-cel maligniteiten te behandelen, en gedurende het proces hoop ik meer te leren over het uitrijpen van gezonde T-cellen.
CAR T-cell tegen T-cell maligniteiten
CAR T-cellen zijn een nieuwe vorm van immunotherapie die wordt geproduceerd uit een bepaald type van de eigen witte bloedcellen (T-cellen). Deze cellen zijn genetisch gemodificeerd in het lab zodat ze op basis van specifieke moleculen op het oppervlak tumorcellen kunnen herkennen en doden. Dit is een uiterst effectieve behandeling gebleken voor andere vormen van leukemie (B-cell ALL, of B-ALL), maar helaas is het ingewikkeld om een effectieve CAR T-cel behandeling te ontwikkelen voor T-cel maligniteiten:
1. CAR T-cellen zijn T-cellen, net als de leukemiecellen die we proberen aan te vallen. Als we dus simpelweg alle T-cellen aanvallen, herkennen en doden de CAR T-cellen ook elkaar. Dan dooft de therapie zichzelf uit.
2. De huidige succesvolle CAR T-cel therapieën tegen CD19-positieve B-ALL zijn niet specifiek voor tumorcellen, maar herkennen en doden simpelweg alle B-cellen. Hoewel het gelukkig mogelijk is om te leven zonder B-cellen, is een compleet gebrek aan gezonde T-cellen snel dodelijk. Een nieuwe CAR T-cel therapie tegen T-ALL moet daarom tumor-specifiek zijn, anders zal iedere patiënt alsnog een beenmergtransplantatie moeten ondergaan om de gezonde T-cellen aan te vullen. Zo’n beenmergtransplantatie is ook niet zonder risico.
3. Omdat CAR T-cellen simpelweg alle cellen doden die ze herkennen, mag het T-ALL doelwit dat we vinden niet voorkomen op gezonde cellen ergens anders in het lichaam. Anders loopt de patiënt het risico dat gezonde weefsels ook worden aangevallen, met wellicht gevaarlijke bijwerkingen tot gevolg.
Om deze risico’s te ondervangen moeten we opzoek naar een nieuw moleculair target dat specifiek alleen wordt gepresenteerd op het oppervlak van leukemiecellen, en niet of minimaal op gezonde weefsels. Deze zoektocht tussen alle eiwitten die worden geproduceerd is als zoeken naar een speld in een hooiberg. Om deze taak makkelijker te maken ontwikkel ik een methode om alleen de eiwitten van het celoppervlak te analyseren, genaamd “surface proteomics”. Dit kun je vergelijken met het doorzoeken van een hooiberg met een grote magneet. Zo hoeven we niet naar het hooi te kijken, maar kunnen we ons richten op alles wat aan de magneet blijft plakken.
Met de moleculaire tumor-specifieke doelwitten die we op deze manier vinden wil ik een nieuwe CAR T-cel therapie ontwikkelen voor patiënten met T-ALL. De effectiviteit van deze nieuwe therapieën zullen we onderzoeken in het laboratorium, en als dit werkt zullen we moeten testen of we deze therapie kunnen maken van de lage aantallen gezonde T-cellen die nog aanwezig zijn in T-ALL patiënten.
CAR T-cellen zijn een nieuwe vorm van immunotherapie die wordt geproduceerd uit een bepaald type van de eigen witte bloedcellen (T-cellen). Deze cellen zijn genetisch gemodificeerd in het lab zodat ze op basis van specifieke moleculen op het oppervlak tumorcellen kunnen herkennen en doden. Dit is een uiterst effectieve behandeling gebleken voor andere vormen van leukemie (B-cell ALL, of B-ALL), maar helaas is het ingewikkeld om een effectieve CAR T-cel behandeling te ontwikkelen voor T-cel maligniteiten:
1. CAR T-cellen zijn T-cellen, net als de leukemiecellen die we proberen aan te vallen. Als we dus simpelweg alle T-cellen aanvallen, herkennen en doden de CAR T-cellen ook elkaar. Dan dooft de therapie zichzelf uit.
2. De huidige succesvolle CAR T-cel therapieën tegen CD19-positieve B-ALL zijn niet specifiek voor tumorcellen, maar herkennen en doden simpelweg alle B-cellen. Hoewel het gelukkig mogelijk is om te leven zonder B-cellen, is een compleet gebrek aan gezonde T-cellen snel dodelijk. Een nieuwe CAR T-cel therapie tegen T-ALL moet daarom tumor-specifiek zijn, anders zal iedere patiënt alsnog een beenmergtransplantatie moeten ondergaan om de gezonde T-cellen aan te vullen. Zo’n beenmergtransplantatie is ook niet zonder risico.
3. Omdat CAR T-cellen simpelweg alle cellen doden die ze herkennen, mag het T-ALL doelwit dat we vinden niet voorkomen op gezonde cellen ergens anders in het lichaam. Anders loopt de patiënt het risico dat gezonde weefsels ook worden aangevallen, met wellicht gevaarlijke bijwerkingen tot gevolg.
Om deze risico’s te ondervangen moeten we opzoek naar een nieuw moleculair target dat specifiek alleen wordt gepresenteerd op het oppervlak van leukemiecellen, en niet of minimaal op gezonde weefsels. Deze zoektocht tussen alle eiwitten die worden geproduceerd is als zoeken naar een speld in een hooiberg. Om deze taak makkelijker te maken ontwikkel ik een methode om alleen de eiwitten van het celoppervlak te analyseren, genaamd “surface proteomics”. Dit kun je vergelijken met het doorzoeken van een hooiberg met een grote magneet. Zo hoeven we niet naar het hooi te kijken, maar kunnen we ons richten op alles wat aan de magneet blijft plakken.
Met de moleculaire tumor-specifieke doelwitten die we op deze manier vinden wil ik een nieuwe CAR T-cel therapie ontwikkelen voor patiënten met T-ALL. De effectiviteit van deze nieuwe therapieën zullen we onderzoeken in het laboratorium, en als dit werkt zullen we moeten testen of we deze therapie kunnen maken van de lage aantallen gezonde T-cellen die nog aanwezig zijn in T-ALL patiënten.