Nierkens Groep

Groepsleider: Stefan Nierkens

Co-groepsleider: Caroline Lindemans

"Met inzicht in de dynamiek en functie van het afweersysteem bij kinderen met kanker kunnen we immuuntherapie verbeteren" Stefan Nierkens - Groepsleider

Hematopoëtische celtransplantatie

Hematopoëtische celtransplantatie (HCT) heeft zich ontwikkeld tot laatste, maar mogelijk genezende behandelingsoptie voor kinderen die lijden aan hematologische maligniteiten of een verscheidenheid aan niet-kwaadaardige aandoeningen, zoals beenmerg falen, aangeboren metabole ziekte of immuundeficiënties. Hoewel de werkzaamheid en veiligheid van de HCT-procedure de afgelopen decennia enorm is toegenomen, lijdt de meerderheid van de patiënten die voor een kwaadaardige ziekte worden getransplanteerd nog steeds aan terugval, ernstige acute toxiciteit, infectieuze complicaties en/of acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GvHD). Er is een dringende klinische behoefte om de overlevingskansen te vergroten en de morbiditeit bij kinderen na HCT te verminderen.

Veel complicaties die onstaan bij HCT zijn een direct gevolg van immuun herstel en immuun (dis)regulatie; patienten waarbij het immuunsysteem efficient herstelt hebben een hogere kans om virale reactivatie en GvHD te overleven, en hebben een lagere kans op het ontwikkelen van een recidief. De Nierkens groep heeft daarom als specifiek doel om de effectiviteit en veiligheid van HCT te verhogen door het optimaliseren van immuunherstel en het beperken van immuundysregulatie in het opnieuw samengestelde immuun reportoire na HCT.

Onze onderzoeksprogramma’s focussen op:

• Het definiëren van associaties tussen markers en een adequaat of afwijkend herstel van immuun cellen (en hun functie) en die de klinische uitkomst na HCT voorspellen. Wij hebben een uitgebreid immuunmonitoringprogramma voor HCT patiënten om biologische parameters/biomakers te linken aan uitkomstvariabelen (gegevens en monsters opgeslagen sinds 2004). We voeren associatie-onderzoek uit om voorspellers te vinden in parameters van het herstellende immuunsysteem en om te definiëren welke patiënten een hoog risico lopen op bijwerkingen (virale reactivatie, GvHD) en op onvoldoende effectiviteit van de behandeling (recidief). Het immuunmonitoringprogramma voor proteomics en celfenotypering kan gebruikt worden door het hele Prinses Maxima Centrum.
• De pathofysiologie van graft-versus-host-ziekte en de onderliggende mechanismen van weefselschade en immuunactivatie. We gebruiken coculture modellen met humane darm organoiden als een in vitro systeem, wat ook relevant is voor het bestuderen van immunogencitieit van tumorweefsels. De uitgebreide analyse van schade aan de stamcellen in de darm tijdens GvHD samen met specifieke beschermende therapieën is een lopende samenwerking met Ana Hanash, MSKCC New York.
• Pharmacokinetiek en pharmacodynamiek van middelen die gebruikt worden in de conditionering en behandelingen (busulfan, anti-thymocyte globuline (ATG), fludarabine) om de optimale blootstellingsniveaus te vinden voor elke patient, daarbij achterblijvende ziekte te verwijderen met zo min mogelijk toxiciteit en een zo goed mogelijk immuunherstel. Het pas ontwikkelde systeem waarbij gepersonaliseerde dosing wordt toegepast voor ATG is al geïmplementeerd in de patiënzorg. Onderzoek naar steroiden en clofarabine wordt op dit moment uitgevoerd. Deze projecten zijn in nauwe samenwerking met Prof. Huitema.
  
  

Funtionele dynamiek van CAR-T cellen in ALL

Kinderen met B-celprecursor acute lymfatische leukemie (BCP-ALL) komen sinds 2019 in aanmerking voor CAR-T therapie als de ziekte onvoldoende reageert op standaardbehandeling met chemotherapie. Bij CAR-T therapie worden afweercellen uit het bloed van de patiënt (T-cellen) afgenomen en genetisch veranderd, zodat ze het CD19 eiwit dat op BCP-ALL voorkomt herkennen en de cellen vernietigen. CAR-T-therapie heeft de overleving van kinderen met refractaire en recidiverende B-celprecursor acute lymfatische leukemie (BCP-ALL) drastisch verhoogd en is standaard geïmplementeerd in het Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie. Ondanks veelbelovende resultaten, is de ziektevrije overleving een jaar na behandeling ongeveer 50% vanwege een beperkte initiële respons op CAR-T therapie of terugkeer van de ziekte. Dit illustreert de medische noodzaak om de effectiviteit van de therapie te verbeteren. De variatie in reactie van individuele kinderen hangt waarschijnlijk af van specifieke kenmerken van de leukemie zelf, de samenstelling van het aferesemateriaal afkomstig van de patiënt dat wordt gebruikt om het CD19 CAR-T-product ex vivo (pre-transfusie) te genereren, en de immuun modulerende omgeving in vivo (post-transfusie). De expansie, persistentie en de functionaliteit van de CAR-T cellen wordt gedefinieert door een samenspel van de leukemische blasten, CAR-T cellen en de hematologische micro-omgeving. Wij bestuderen daarom 1) parameters die de expansie en functie van CAR-T cellen beïnvloeden, waaronder blootstellingsniveaus aan fludarabine, en 2) de dynamische interactie tussen CAR-T cellen, leukemische blasten en stromale cellen uit de micro-omgeving van het beenmerg.  Deze setting biedt een unieke kans om mechanismen te bestuderen en beter te begrijpen die bepalend zijn voor de functionaliteit van CAR-T cellen, om zo voorspellende biomarkers te genereren en uiteindelijk een effectieve behandeling te ontwikkelen voor alle kinderen met ALL.

Dit project is in samenwerking met de onderzoeksgroepen van prof.dr. de Boer, dr. Rios en prof. Pieters.

Het ontwikkelen van nieuwe celtherapieën

Hematopoïetische celtransplantatie is een veelbelovend platform voor de ontwikkeling van additionele celtherapie strategieën omdat: 1. De lage hoeveelheid aanwezige tumorcellen zorgt voor aanwezigheid van minder immuunsuppressieve factoren en 2. De immunologische reset na transplantatie met een nieuw allogeen immuunsysteem het anti-leukemische effect kan ondersteunen.

Wij ontwikkelen geavanceerde cellulaire therapie strategieën vanuit donor (stam) cellen om post-transplantatie immuunherstel te ondersteunen en anti-tumor immuniteit tegen pediatrische tumoren te activeren. We beginnen binnenkort met een fase I/II veiligheids studie met vaccinatie vanuit navelstreng stamcellen gegroeide dendritische cellen in kinderen met AML die getransplanteerd worden. Dit is de eerste onderzoeks-geinitieerde celtherapie strategie in het Prinses Maxima Centrum: De U-DANCE Trial (gefinancierd door Kika, NWO ZonMW-TAS; CCMO NL65115.000.18).

Naast deze trial houden wij ons bezig met het opzetten van een innovatieve methode voor lentivirale vector transductie, in combinatie met CRISPR/CAS9 technologie, om donor T-cellen te modificeren (TCR or CAR-T). Een recent ontwikkelde methode voor lentivirale transductie van navelstreng stamcellen die vervolgens in vitro uitgegroeid worden tot tumor-specifieke T cellen zou daarnaast bij kunnen dragen aan ontwikkeling van allogene, off-the-shelf T cell producten (KWF high-risk project).

In samenwerking met Sebastiaan van Heesch zijn we tot slot een pijplijn aan het ontwikkelen om nieuwe immunotherapie targets te ontdekken om nieuwe celtherapieën te ontwikkelen tegen verschillende pediatrische tumoren.

• The U-DANCE project
• Training the Immune System to Fight Neuroblastoma
• Precision Transplantation
• Onderzoek naar immune escape regulators