Fibrolamellair carcinoom (FLC) is een type leverkanker die vooral voorkomt bij jongeren en jonge volwassenen. Jaarlijks treft één op de 5 miljoen mensen de ziekte, waardoor deze zeldzaam te noemen is. Het overlevingspercentage is laag, waardoor nieuwe vormen van behandeling hard nodig zijn.
Nieuwe menselijke organoïde modellen
Dr. Benedetta Artegiani, onderzoeksgroepleider bij het Máxima, en dr. Delilah Hendriks, onderzoeker bij het Hubrecht Instituut, leidden samen een nieuw onderzoek naar fibrolamellair carcinoom. Ze gebruikten diverse innovatieve technologieën. Hierdoor begrepen de onderzoekers de biologische gevolgen van verschillende in FLC gevonden DNA-veranderingen beter en werd bestuderen van de biologie van de tumoren mogelijk. Deze nieuwe informatie is nodig om in te kunnen zien waarom de tumoren ontstaan en om mogelijke doelwitten voor betere behandelingen van deze ziekte te vinden.
Artegiani: ‘Voor ons onderzoek hebben we gezonde menselijke leverorganoïden gebruikt, minilevertjes die in het laboratorium worden gekweekt. We ontwikkelden een reeks organoïden, allemaal met verschillende DNA-veranderingen die eerder in verband waren gebracht met FLC. De genetische achtergrond van de organoïden veranderden we met behulp van de DNA-aanpassingstechniek CRISPR-Cas9, die werkt als een 'moleculaire schaar'. Door de zeldzaamheid van dit type kanker is er niet veel tumorweefsel beschikbaar voor onderzoek. Met deze techniek konden we dit tumortype toch bestuderen.’
Verschillende DNA-veranderingen zorgen voor mate van agressiviteit
Artegiani en Hendriks ontwikkelden voor het onderzoek leverorganoïden door het eiwit kinase A (PKA) aan te passen. Dit deden ze met behulp van CRISPR-Cas9. PKA is een zogenaamd complex signaaleiwit, dat andere eiwitten kan aan- of uitschakelen. Deze 'eiwitschakelaar' bestaat uit verschillende delen, ieder gekoppeld aan een ander gen. De verandering in werking, door een genetische aanpassing, lijkt cruciaal te zijn voor het ontstaan van FLC.
De organoïden bevatten het zogenaamde fusiegen DNAJB1-PRKACA. Deze DNA-verandering wordt heel vaak aangetroffen in FLC-tumoren. Hendriks: 'Bij het inbouwen van deze verandering in de organoïden zagen we dat er inderdaad meerdere kenmerken overeenkwamen met de tumoren die we zien bij FLC. Toch was het effect van deze ene aanpassing op het algehele gedrag van de levercellen en de hierin aanwezige moleculen best mild.'
De situatie veranderde volledig toen de onderzoekers een andere reeks DNA-veranderingen, die ook bij FLC werden aangetroffen, aanbrachten. Artegiani: ‘Deze reeks bevat niet alleen een verandering in een van de PKA-genen, PRKAR2A, maar ook in een extra gen, BAP1 genaamd. In dit geval lieten de organoïden de typische kenmerken van een agressieve kanker zien. Dit wijst erop dat verschillende genetische FLC-achtergronden zorgen voor verschil in mate tumoragressiviteit. Daarnaast zorgen de BAP1 en PRKAR2A DNA-veranderingen ervoor dat de cellen beter kunnen veranderen waardoor ze zich aan kunnen passen aan verschillende omgevingen. Dit verklaart mogelijk de ongecontroleerde groei van de cellen tijdens de vorming van FLC-tumoren.’
De onderzoekers besluiten dat DNA-veranderingen in de PKA-genen heel belangrijk zijn, maar mogelijk niet voldoende voor de ontwikkeling van FLC. Hendriks: 'Deze uitkomsten openen de mogelijkheid om verder te zoeken naar andere factoren die samen met DNA-veranderingen in PKA voorkomen in FLC-tumoren. Dit zou mogelijk gebruikt kunnen worden voor toekomstige medicijnen voor deze vorm van kinderkanker.'
De cel van oorsprong
Om nieuwe medicijnen te kunnen ontwikkelen is het ook essentieel om de biologie van de kanker zelf te begrijpen. Eén van de eerste stappen is te vinden uit welk celtype de kanker voortkomt: de cel van oorsprong. Begrijpen hoe belangrijk bepaalde fouten in het DNA zijn bij het ontstaan van FLC en de eerste foute cel, de cel van oorsprong, kan heel belangrijk zijn om in te zien hoe de tumor zich later zou kunnen gedragen.
Tijdens het onderzoek bleek dit echter bijzonder moeilijk te zijn voor FLC. Artegiani: ‘De belangrijkste oorzaak is dat deze tumoren kenmerken vertonen van zowel hepatocyten als ductale cellen, de twee belangrijkste cellen in de lever. Onze organoïden lieten zien dat de samenwerking van PRKAR2A en BAP1 een oorspronkelijk gezonde hepatocyt veranderde in een ductale cel, met meer kenmerken van een kankerstamcel. Deze verandering van het ene celtype in een ander noemen we transdifferentiatie. Dit is een interessant verschijnsel dat in verschillende tumoren kan voorkomen, en het maakt het aanwijzen van de cel van oorsprong bijzonder moeilijk. Met behulp van onze modellen konden we echter de hepatocyten als waarschijnlijke cel van oorsprong aanwijzen.’
Volgende stappen
Dankzij deze studie verbetert de kennis over FLC aanzienlijk en banen de onderzoekers de weg voor verder onderzoek naar een betere behandeling van dit zeldzame type kanker. De inzichten in DNA beschadigingen leiden mogelijk tot nieuwe medicijnen voor kinderen met deze ziekte. En inzicht in het belang van specifieke fouten in het DNA bij het ontstaan van FLC kunnen in de toekomst ook helpen om de verschillen binnen de tumor en de reactie op medicijnen bij verschillende personen beter te begrijpen.
Deze studie werd gefinancierd door de Fibrolamellar Cancer Foundation (FCF).