Jaarlijks krijgt één op 5 miljoen mensen de diagnose fibrolamellair hepatocellulair carcinoom (FLC), die dus extreem zeldzaam is. FLC verschilt van andere levertumoren door een bepaalde genetische fout waarbij twee genen met elkaar zijn versmolten. Het resulterende fusie-eiwit stimuleert de groei van de tumor. Recent bleek dat een ander gen, BAP1, een belangrijke rol speelt bij sommige patiënten met deze ziekte.
Moleculaire schaar
In een nieuwe studie past Benedetta Artegiani haar expertise in organoïden toe om de rol van BAP1 bij fibrolamellair carcinoom te ontrafelen. ‘Het is belangrijk om nauwkeurige modellen van fibrolamellair carcinoom in het laboratorium te hebben om de genetische processen die de ziekte veroorzaken te bestuderen,’ legt Artegiani uit. Ze zal nieuwe organoïden kweken van de twee belangrijkste soorten levercellen. Met een techniek om DNA te bewerken, CRISPR-Cas9, ook wel bekend als ‘moleculaire schaar’, wil ze de verschillende DNA-veranderingen nabootsen die bij patiënten worden gezien. Artegiani: ‘We kunnen dan bekijken hoe de verschillende DNA-foutjes het gedrag van de cellen beïnvloeden en hoe ze de moleculaire eigenschappen van de zieke cellen veranderen.’
Bredere genetische achtergrond
Artegiani zal de veranderingen in het BAP1-gen van het nieuwe FLC-subtype vergelijken met de eerder bekende fusie van de zogenoemde DNAJB1 en PRKACA genen. Zo hoopt ze op cellulair en moleculair niveau verschillen of juist overeenkomsten tussen deze vormen van de ziekte te vinden. Artegiani: ‘Tot nu toe is de DNAJB1-PRKACA-fusie de enige sterke genetische link met fibrolamellair carcinoom die we kennen. Maar het is niet helemaal duidelijk hoe deze genetische fout de ziekte veroorzaakt, en in niet alle gevallen is deze fout aanwezig.’
Mogelijk doelwit voor diagnose en behandeling
De recente bevinding dat veranderingen in BAP1 samen met aan PRKACA gerelateerde genen ook fibrolamellair carcinoom kunnen veroorzaken, geeft nieuw inzicht in de bredere genetische achtergrond van de ziekte. ‘Door te kijken naar veranderingen in de moleculaire processen in deze verschillende versies van fibrolamellair carcinoom, kunnen we in de toekomst hopelijk mogelijke doelwitten identificeren voor nieuwe of betere behandelingen voor de ziekte’, zegt Artegiani. Ze zal ook de oorsprong van de ziekte bestuderen door vast te stellen in welk celtype het begint. Inzicht in het belang van specifieke DNA-foutjes bij het ontstaan van fibrolamellair carcinoom kan in de toekomst helpen om de diagnose te stellen.
Internationaal karakter
Artegiani keek eerder naar foutjes in het BAP1-gen bij een ander type leverkanker, cholangiocarcinoom. Dat onderzoek trok de aandacht van de Amerikaanse Fibrolamellar Cancer Foundation, die de nieuwe studie financiert. Artegiani: ‘Elke vorm van kanker bij kinderen is zeldzaam, waardoor onderzoek naar deze ziektes een uitgesproken internationaal karakter heeft. Dankzij de steun van deze stichting krijgen we de kans om dieper in te gaan op de manier waarop BAP1 fibrolamellair carcinoom aandrijft, en om deze zeldzame vorm van leverkanker bij jongeren beter te begrijpen.'