Drost groep

Groepsleider: Dr. Jarno Drost

Organoïden als mini-tumormodellen voor nier- en rhabdoïde tumoren

Ongeveer 5-10% van alle kinderkankers in Nederland zijn niertumoren. En hiervan zijn circa 90% Wilms tumoren. De rest bestaat uit niercelcarcinomen (RCC), heldercellige sarcomen van de nier (CCSK) en maligne rhabdoïde tumoren (MRTK). De behandeling van kinderen met een Wilms tumor is over het algemeen succesvol. Maar er zijn subtypes waarbij de ziekte na behandeling terugkeert. Uiteindelijk overlijdt 5-10% van alle patiënten. Daarnaast zorgt de zware therapie voor ernstige korte en lange termijneffecten in overlevenden. De kinderen met de andere tumorvarianten (RCC, CCSK, MRTK) hebben een slechte prognose. Rhabdoïde tumoren zijn zeldzame, maar zeer agressieve tumoren en komen, naast de nier, ook voor in de hersenen (ATRT) en weke delen (MRT). Al met al is het van essentieel belang om nieuwe therapieën te ontwikkelen (met minder bijwerkingen) voor de behandeling van kinderen met nier- en rhabdoïde tumoren.

"Betere modellen, meer kennis: meer genezing!" Dr. Jarno Drost - Groepsleider

In de afgelopen jaren is er weinig vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Dit komt onder andere omdat er geen goede experimentele modelsystemen zijn voor fundamenteel onderzoek en om medicijnen te testen. De ontwikkeling van organoïden is een revolutie op dit gebied. Deze technologie maakt het voor het eerst mogelijk om met hoge efficiëntie tumorweefsel te kweken uit patiëntmateriaal. De Drost groep heeft een methode ontwikkeld om organoïden te ontwikkelen uit tumorweefsel van patiënten met nier- en rhabdoïde tumoren. In het lab worden essentiële kenmerken van het tumorweefsel behouden, waardoor de gekweekte mini-tumoren een functioneel studiemodel bieden. In dit project maken we gebruik van de mini-tumoren in combinatie met (onder andere) DNA bewerkingstechnieken (CRISPR/Cas9) om in kaart te brengen hoe deze tumoren ontstaan en hoe ze resistent kunnen worden tegen de gebruikte therapieën. Daarnaast gebruiken we de organoïden om medicijnen te testen (zogenoemde “compound screens”) en uiteindelijk nieuwe therapieën te ontwikkelen.

Ontrafelen van het ontstaan van cellulaire diversiteit van Wilms tumoren

Een Wilms tumor is een typisch voorbeeld van een tumor die wordt veroorzaakt tijdens de embryonale ontwikkeling van de nier. Er gaat iets mis, maar we weten niet precies wat. Wilms tumoren hebben een zogenoemd “trifasisch” uiterlijk, wat inhoudt dat er drie verschillende soorten cellen deel uitmaken van de tumor, namelijk epitheel, stromale en blasteem cellen. Het percentage waarin die verschillende celtypes in de tumor aanwezig zijn, geeft een belangrijke indicatie voor de prognose: Wilms tumoren met veel blasteemcellen hebben een slechtere prognose dan Wilms tumoren met vooral epitheel of stromale cellen. Door gebruik te maken van muismodellen, imaging en single cell sequencing technologieën (in samenwerking met de Holstege groep) willen we achterhalen hoe de verschillende celtypen ontstaan en hoe ze bijdragen aan de ontwikkeling en instandhouding van een Wilms tumor.

Ontrafelen van mutatiepatronen met behulp van genetisch gemodificeerde organoïden

Veranderingen in het DNA, mutaties, liggen ten grondslag aan de ontwikkeling van kanker. De processen in de cel die deze mutaties veroorzaken laten specifieke patronen achter in het DNA. Deze patronen kunnen informatie geven over hoe de tumor is ontstaan en hoe deze behandeld moet worden. We hebben recentelijk laten zien dat het gebruik van CRISPR/Cas9 in organoïden het mogelijk maakt om te achterhalen hoe mutatiepatronen ontstaan (Drost & van Boxtel et al., Science 2017). In samenwerking met de onderzoeksgroepen van Ruben van Boxtel en Roland Kuiper gebruiken we deze technologie om mutatiepatronen te bestuderen in kinderkanker en om te onderzoeken of de aanwezigheid van een bepaald patroon gevolgen heeft voor de behandeling. Dit doen we door verschillende medicijnen te testen op organoïden met een bepaald mutatiepatroon en zal inzicht geven in meer doelgerichte inzet van bepaalde therapieën en, dientengevolge minder schadelijke late effecten.