Van Vuurden groep

De bloed-hersenbarrière - een obstakel voor therapie

De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen tegen de invloeden van schadelijke stoffen in het bloed, zoals afvalproducten en stoffen die de werking van de hersenen kunnen verstoren. Helaas worden daardoor ook veel anti-kanker middelen tegengehouden. Omdat de bloed-hersenbarrière (BBB) een grote hindernis lijkt te zijn bij de behandeling van kinderen (en volwassenen) met kwaadaardige hersentumoren, richt het onderzoek in de Van Vuurden Groep zich dan ook op nieuwe mogelijkheden om deze barrière beter te passeren of te omzeilen. Verschillende onderzoeksprojecten onderzoeken momenteel nieuwe technologieën voor betere medicijnafgifte, zoals gerichte ultrageluid-gemedieerde bloed-hersenbarrière opening (FUS-BBBD) en 'convection-enhanced delivery' (CED): medicijntoediening met catheters rechtstreeks in de hersentumor. Het vaste team bestaat o.a. uit dr. John Bianco (postdoc) en dr. Yan Su (analist).

Het openen van de bloed-hersenbarrière met gericht ultrageluid

In KWF-project 10911 (promovendus Elvin 't Hart) wordt ultrageluid-gemedieerde bloed-hersenbarrière opening (FUS-BBBD) onderzocht wanneer deze samen met bestraling wordt gegeven, om zo de opname van zogenaamde 'radiosensitizers' te verhogen: medicijnen die tumorcellen kwetsbaarder maken voor straling. Radiotherapie is een van de hoekstenen van de behandeling van hersentumoren en we denken dat het verbeteren van het effect van bestraling door versterkende medicijnen met ultrageluid in de hersentumor te brengen uiteindelijk de overleving van deze vormen van kanker zal vergroten.

Om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van FUS-BBBD te bestuderen, worden met FUS-BBBD verwachte blootstellingsprofielen aan geneesmiddelen in het laboratorium nagebootst met behulp van microfluïdische 'hersenen/hersentumor-on-a-chip'-systemen in samenwerking met de Huitema-onderzoeksgroep en de Universiteit van Twente (prof.dr. Loes Segerink, dr. Kerensa Broersen, dr. Andries van der Meer). Hiermee hopen we beter de 'therapeutische index' te voorspellen (schade aan tumorcellen en niet aan normaal weefsel) en uiteindelijk de behandeling voor patiënten te optimaliseren.

Onderzoek naar aangrijpingpunten voor immunotherapie van het imuunsysteem in de herrsentumor zelf (microglia, tumor-geassocieerde macrofagen) maakt deel uit van een samenwerkingsproject met de onderzoeksgroepen van dr. Anne Rios en prof.dr. Henk Stunnenberg binnen het Máxima (promovendus Thijs van den Broek). Het combineren van FUS-BBBD met deze nieuwe immunotherapeutische benaderingen zal worden onderzocht om vervolgens succesvolle bevindingen naar behandelstudies te vertalen. In nauwe samenwerking met het UMC Utrecht (dr. Mario Ries) onderzoeken we tevens of met behulp van FUS-BBBD signalen van de hersentumor beter in bloed te meten zijn. 

FUS-BBBD-onderzoek beperkt zich niet alleen tot het laboratorium. Ook voor patiënten met hersenaandoeningen is deze technologie sinds kort beschikbaar en zullen volgend jaar ook behandelstudies starten. Rondom deze technologie is het Dutch Neuro-FUS Consortium opgericht, onder leiding van Dannis van Vuurden. Deze multicenter samenwerking werd gefinancierd door de Hersenstichting en maakt gebruik van een klinische MRI-gestuurde FUS-BBBD infrastructuur (Insightec Exablate Neuro 4000), in 2021 aangekocht door het Prinses Máxima Centrum en UMC Utrecht. Lees hier in een artikel van de Hersenstichting over deze nieuwe techniek die deuren opent voor therapie voor hersenaandoeningen. In het Hersenstichting project worden behandelstudies uitgerold die FUS-BBBD-gemedieerde medicijnafgifte onderzoeken bij kinderen en volwassen met een difuus midlijn glioom (DMG) en patiënten met de ziekte van Alzheimer. Naar alle waarschijnlijkheid zullen deze studies in 2024 van start gaan. 

'Convection Enhanced Delivery'

Zoals gezegd wordt de behandeling van patiënten met een hooggradig glioom zoals hersenstamkanker (DIPG/DMG) bemoeilijkt door een sterk verminderde medicijnafgifte aan de tumor als gevolg van een intacte bloed-hersenbarrière. Daarom worden momenteel behandelstudies ontwikkeld die het gebruik van microkatheters voor medicijnafgifte rechtstreeks in de tumor bestuderen. Via deze katheters worden medicijnen toegediend over een langere periode, waarbij de anti-kanker medicijnen zich langzaam over de tumor kunnen verdelen. Deze techniek wordt 'convection-enhanced delivery' (CED) genoemd. Het Prinses Máxima Centrum ontving in 2021 een geavanceerd robotarmsysteem (Cirq van Brainlab), geschonken door Stichting Semmy (Robot van Tijn) na een landelijke actie waarbij DIPG-patiënt Tijn Kolsteren (2010-2017) 1,3 miljoen euro ophaalde door heel Nederland nagels te laten lakken. De Cirq-robotarm kan in toekomstige CED-behandelstudies worden gebruikt om katheters optimaal in de hersentumor te plaatsen. In samenwerking met het bedrijf Brainlab en farmaceutische bedrijven zijn momenteel vroege fase klinische studies in ontwikkeling. Onderzoek in het laboratorium van Van Vuurden zal specifiek voor de CED technologie de optimale medicijnen en/of medicijncombinaties identificeren die via deze katheters kunnen worden gebruikt.

Registratie van kwaadaardige hersentumoren bij kinderen

Naast bovenstaand onderzoek naar medicijnafgifte heeft Dr. Dannis van Vuurden de SIOPE DIPG/DMG Database (gefinancierd door de DIPG/DMG Collaborative)  opgezet en leidt hij deze momenteel vanuit het Máxima. Deze zogenaamde 'SIOPE DIPG/DMG Registry' maakt het mogelijk om gegevens van alle DIPG/DMG-patiënten (zowel binnen als buiten studieverband) behandeld in een groot aantal Europese en niet-Europese instituten op een collaboratieve en gestructureerde manier te verzamelen . Het maakt het mogelijk om deze data op betrouwbare te gebruiken als vergelijk voor behandelstudies en biedt een alternatief voor gerandomiseerde studies. Het maakt de analyse mogelijk van gegevens met betrekking tot 'baseline' kenmerken van deze patiënten, klinische presentatie, radiologische kenmerken, tumorbiologie en respons, om zo internationale consensus te creëren over criteria die worden gebruikt in behandelstudies, en om retro- en prospectief klinische en biologische parameters vast te stellen die voorspellers zijn voor effectiviteit van een therapie. Achteraf kunnen we misschien zelfs succesvolle van minder succesvolle behandelopties (beter) onderscheiden. Er lopen epidemiologische onderzoeken naar gegevens uit de database (promovendus Josh Baugh), evenals onderzoeken naar geautomatiseerde controle van regelgevende documenten (promovendus Milen Kebede).

Om de relatie tussen tumorkenmerken, diagnostiek en behandelingsschema's en overlevingsresultaten van kinderen met hooggradige hersentumoren in Nederland in de afgelopen 30 jaar te onderzoeken, voert promovendus Raoull Hoogendijk een uitgebreide retrospectieve analyse uit van patiënteneigenschappen, pathologie en radiologie gegevens. Dit onderzoek is een samenwerking met de onderzoeksgroepen van prof.dr. Leontien Kremer en dr. Henrike Karim-Kos binnen het Máxima. Deze studie zal de relatie tussen tumorkenmerken, diagnostiek en behandelingsregimes met overlevingsresultaten van kwaadaardige hersentumoren blootleggen. Verder zijn we van plan om met behulp van deze data betere vooorspellers te definiëren voor de respons op de behandeling en de kans op overleving. Tot op heden heeft geen enkele andere landelijke studie een dergelijke uitgebreide en integratieve benadering gebruikt om de associaties van deze variabelen met overlevingsresultaten te bestuderen.