In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 110 kinderen de diagnose B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL). De behandeling is de afgelopen 50 jaar enorm verbeterd en negen op de tien kinderen genezen. Voor degenen bij wie de leukemie niet op de behandeling reageert, is veel hoop gevestigd op nieuwe immunotherapieën, zoals behandelingen op basis van antilichamen en immuuncellen, zoals CAR T-cellen.
Artsen hebben echter gezien dat sommige vormen van leukemie de immuuntherapie kunnen omzeilen door de productie te stoppen van de eiwitten op het oppervlak van de cel waartegen deze therapieën zich richten, of zelfs door over te schakelen op een ander type bloedkanker waartegen deze nieuwe behandelingen niet werken. Vooral kinderen bij wie de leukemie een verandering in het MLL-gen heeft, lopen een groter risico dat de kanker na de behandeling terugkomt.
Het team analyseerde het DNA in kankercellen van twaalf kinderen en volwassenen met de diagnose ALL, bij wie de leukemie een bepaalde verandering in het MLL-gen vertoonde. Zij ontdekten dat een aantal aan/uit-schakelaars waren veranderd, waardoor de uitlezing van het DNA werd gewijzigd en de leukemiecellen zich aan de behandeling konden onttrekken.
Prof. Heidenreich, leider van de onderzoeksgroep van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en co-leider van de studie: 'Wanneer ALL-cellen van identiteit veranderen, wordt de leukemie uiterst moeilijk te behandelen. Het feit dat we nu begrijpen wat de drijvende krachten achter deze switch zijn, heeft belangrijke implicaties voor ons begrip van de ontwikkeling van de ziekte, maar ook voor de respons van een kind op therapie. Dit kan ons in staat stellen de kinderen te identificeren die het grootste risico lopen op een terugval en geeft ons de mogelijkheid hun behandeling aan te passen en te personaliseren.'
Dr Simon Bomken, MRC Clinician Scientist en Honorary Consultant aan de Universiteit van Newcastle en co-lead auteur van de paper legt uit: 'Van ALL-cellen met deze chromosoomherschikking is al lang bekend dat ze kunnen terugvallen als een ander type bloedkanker, acute myeloïde leukemie (AML). Door deze geswitchte MLL/AF4-leukemieën te bestuderen, toonden we aan dat de switch kan plaatsvinden in bloedcellen in verschillende ontwikkelingsstadia in het beenmerg. Belangrijk is dat de switch een gevolg kan zijn van bijkomende genetische veranderingen die door chemotherapie zelf kunnen worden veroorzaakt. Sommige leukemieën 'herprogrammeren' zich dan volledig en wisselen van identiteit van het ene celtype naar het andere.'
Prof. Constanze Bonifer, Chair of Experimental Haematology aan het Institute of Cancer and Genomic Sciences van de Universiteit van Birmingham, zei: 'Onze bevindingen van leukemiepatiënten bij wie deze zeldzame omschakeling heeft plaatsgevonden, zijn bemoedigend. Naarmate het onderzoek vordert is het misschien mogelijk om behandelingen te vinden die dit soort omschakeling voorkomen, en het proces zal ook verdere studies helpen om vast te stellen waar andere kankers vergelijkbaar gedrag vertonen.'
Prof. Heidenreich: 'Onze studie over het omschakelingsgedrag van kankercellen is een goed voorbeeld van het belang van internationale samenwerking en volharding bij wetenschappelijk onderzoek. Kinderkanker is een zeldzame ziekte en deze specifieke vorm is nog zeldzamer het is van groot belang om gegevens van verschillende locaties te verzamelen en te combineren.
Het project werd gefinancierd door Cancer Research UK, Blood Cancer UK, the Kay Kendall Leukaemia Fund en KiKa.
Artsen hebben echter gezien dat sommige vormen van leukemie de immuuntherapie kunnen omzeilen door de productie te stoppen van de eiwitten op het oppervlak van de cel waartegen deze therapieën zich richten, of zelfs door over te schakelen op een ander type bloedkanker waartegen deze nieuwe behandelingen niet werken. Vooral kinderen bij wie de leukemie een verandering in het MLL-gen heeft, lopen een groter risico dat de kanker na de behandeling terugkomt.
Aan/uit-schakelaar voor kameleonkanker ontrafeld
Wetenschappers van het Prinses Máxima Centrum hebben nu samen met de Universiteit van Newcastle en de Universiteit van Birmingham in het Verenigd Koninkrijk een van de mechanismen onthuld die verklaren hoe deze zogenaamde 'kameleonkankers' van uiterlijk en identiteit veranderen. De resultaten van hun studie zijn vandaag gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Blood.Het team analyseerde het DNA in kankercellen van twaalf kinderen en volwassenen met de diagnose ALL, bij wie de leukemie een bepaalde verandering in het MLL-gen vertoonde. Zij ontdekten dat een aantal aan/uit-schakelaars waren veranderd, waardoor de uitlezing van het DNA werd gewijzigd en de leukemiecellen zich aan de behandeling konden onttrekken.
Prof. Heidenreich, leider van de onderzoeksgroep van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en co-leider van de studie: 'Wanneer ALL-cellen van identiteit veranderen, wordt de leukemie uiterst moeilijk te behandelen. Het feit dat we nu begrijpen wat de drijvende krachten achter deze switch zijn, heeft belangrijke implicaties voor ons begrip van de ontwikkeling van de ziekte, maar ook voor de respons van een kind op therapie. Dit kan ons in staat stellen de kinderen te identificeren die het grootste risico lopen op een terugval en geeft ons de mogelijkheid hun behandeling aan te passen en te personaliseren.'
Dr Simon Bomken, MRC Clinician Scientist en Honorary Consultant aan de Universiteit van Newcastle en co-lead auteur van de paper legt uit: 'Van ALL-cellen met deze chromosoomherschikking is al lang bekend dat ze kunnen terugvallen als een ander type bloedkanker, acute myeloïde leukemie (AML). Door deze geswitchte MLL/AF4-leukemieën te bestuderen, toonden we aan dat de switch kan plaatsvinden in bloedcellen in verschillende ontwikkelingsstadia in het beenmerg. Belangrijk is dat de switch een gevolg kan zijn van bijkomende genetische veranderingen die door chemotherapie zelf kunnen worden veroorzaakt. Sommige leukemieën 'herprogrammeren' zich dan volledig en wisselen van identiteit van het ene celtype naar het andere.'
Prof. Constanze Bonifer, Chair of Experimental Haematology aan het Institute of Cancer and Genomic Sciences van de Universiteit van Birmingham, zei: 'Onze bevindingen van leukemiepatiënten bij wie deze zeldzame omschakeling heeft plaatsgevonden, zijn bemoedigend. Naarmate het onderzoek vordert is het misschien mogelijk om behandelingen te vinden die dit soort omschakeling voorkomen, en het proces zal ook verdere studies helpen om vast te stellen waar andere kankers vergelijkbaar gedrag vertonen.'
Prof. Heidenreich: 'Onze studie over het omschakelingsgedrag van kankercellen is een goed voorbeeld van het belang van internationale samenwerking en volharding bij wetenschappelijk onderzoek. Kinderkanker is een zeldzame ziekte en deze specifieke vorm is nog zeldzamer het is van groot belang om gegevens van verschillende locaties te verzamelen en te combineren.
Het project werd gefinancierd door Cancer Research UK, Blood Cancer UK, the Kay Kendall Leukaemia Fund en KiKa.