Elk jaar wordt bij ongeveer 10 kinderen in het Prinses Máxima Centrum een tumor in de hersenstam vastgesteld. Voor deze kinderen bestaat nog geen behandeling. Ook immunotherapie, een nieuwe therapievorm waarbij het eigen afweersysteem tegen de tumor wordt ingezet, is tot nu toe niet succesvol gebleken voor deze kinderen. Dat komt deels doordat er maar weinig afweercellen in de hersenen aanwezig zijn. Met financiering van Koppie-Au hoopt dr. Dennis Metselaar, postdoctoraal onderzoeker in de Hulleman groep, nieuw perspectief op een behandeling te bieden.
Microglia
In een nieuw onderzoek kijkt Metselaar naar zogenaamde microglia, cellen met allerlei ondersteunende taken in de hersenen. Hij vertelt: ‘Microglia ruimen afvalstoffen in de hersenen op, en helpen met het vormgeven van het brein tijdens de ontwikkeling. In de puberteit helpen ze bij het vormen van nieuwe zenuwbanen en ondertussen sturen ze het afweersysteem in het brein aan. Microglia, ook wel ‘de dirigenten van het brein’, zijn dus ook een soort immuuncellen. Voor ons onderzoek naar een betere behandeling voor hersenstamkanker is het belangrijk dat ze die rol nog beter gaan vervullen.’
Een hersenstamtumor bestaat wel voor de helft uit microglia, ontdekte Metselaar in eerder onderzoek. En in tumorweefsel van kinderen en muizenstudies viel op dat ze een heel andere vorm hadden dan de microglia in gezond weefsel. ‘Hersenstamtumoren manipuleren de microglia om daarmee een comfortabele omgeving voor zichzelf te maken,’ vertelt hij. ‘Ze houden andere afweercellen weg, maken stofjes waardoor de kankercellen goed kunnen groeien, en leggen weggetjes aan waarlangs de kanker kan uitzaaien.’
Afwijking
Alle cellen in een hersenstamtumor hebben een bepaalde afwijking in de manier waarop hun DNA is opgevouwen, de zogenaamde H3K27M-afwijking. Er zijn vroege aanwijzingen dat ook de microglia in hersenstamkankers deze afwijking hebben. Metselaar: ‘We denken dat dit de manier is waarop de kankercellen de microglia ‘kapen’, door het DNA anders op te vouwen. Onze hoop is dat als je die verandering terugdraait, de microglia weer hun gewone zelf worden. Dat zou andere afweercellen moeten aantrekken die de tumorcellen komen opruimen.’
De onderzoekers gaan eerst de microglia binnen en buiten de tumor vergelijken. Afwijkingen in het RNA – de vertaling van de DNA-code – of eiwitten die in de tumor én microglia zitten, zijn mogelijke doelwitten voor een nieuwe behandeling. Ook gaan de onderzoekers kijken naar de verschillen tussen microglia bij volwassenen en kinderen van verschillende leeftijdsgroepen. Dat doen ze in samenwerking met dr. Marike Broekman, neurochirurg in het Haaglanden MC en het Leids Universitair Medisch Centrum, en collega’s aan de Harvard University in de Verenigde Staten. Metselaar licht toe: ‘Microglia hebben bijvoorbeeld tijdens de embryonale ontwikkeling duidelijk een andere vorm. We denken dat voor jonge kinderen met dit type microglia uiteindelijk een andere behandeling moet komen.’
Bestaande medicijnen
Metselaar hoopt dat uit deze fase van het onderzoek naar microglia duidelijke aanknopingspunten komen voor vervolgonderzoek. ‘Eerst brengen we het RNA- en eiwitprofiel van de microglia bij hersenstamkanker goed in kaart. Als dat eenmaal is gelukt, kunnen we bestaande medicijnen gaan zoeken die specifiek afgaan op de veranderingen in deze cellen. Er bestaan bijvoorbeeld al medicijnen die op de H3K27M-fout aangrijpen, en zo hopen we nog een tiental doelwitten voor bestaande medicijnen te vinden.’
De focus van Metselaar en collega’s ligt bewust bij bestaande medicijnen, om zo snel mogelijk een brug te slaan tussen de ontdekkingen in het laboratorium en toepassing bij kinderen met kanker. ‘In de zoektocht naar een behandeling is lang vooral gefocust op de tumorcellen zelf. Onderzoek naar de interactie met microglia is iets relatief nieuws. We boren hiermee een heel nieuw onderzoeksgebied aan, en kunnen medicijnen die eerder niet werkten opnieuw proberen. Door de microglia te manipuleren kunnen we misschien ook bestaande immunotherapieën, zoals CAR T-celtherapie, werkzaam krijgen bij hersenstamkanker.’
‘Nieuwe hoop’
Het onderzoek is nog in een heel vroeg stadium, maar biedt nieuwe hoop, aldus Metselaar. ‘Ik werk nu zeven jaar aan het vinden van behandelmethoden om hersenstamkanker te genezen. Ik ben er steeds meer achter gekomen hoe moeilijk het is om deze tumor te behandelen. Juist daarom ben ik zo enthousiast over ons onderzoek naar microglia. De eerste resultaten geven me veel moed en vertrouwen dat hier nieuwe antwoorden te vinden zijn voor kinderen met deze ernstige vorm van kanker.’