Bij hersenstamkanker, ook wel diffuse intrinsieke ponsglioom (DIPG) genoemd, heeft een tumor zich verweven met het hersenweefsel van kinderen in een gebied waar vitale functies, zoals ademhaling en hartslag, worden gereguleerd. ‘Operatief verwijderen van de tumor is niet mogelijk en het gebied is moeilijk bereiken met chemotherapie omdat de bloed-hersenbarrière de chemicaliën tegenhoudt. Bovendien ontwikkelen tumorcellen vaak resistentie tegen chemotherapie’, vertelt Hulleman. Momenteel wordt een ponsglioom behandeld met radiotherapie, wat levensverlengend werkt, maar de kinderen niet geneest.
Combinatietherapie
Door verschillende behandelstrategieën te combineren, denkt Hulleman een effectieve therapie te hebben gevonden. Met financiële steun van Stichting Semmy analyseerde zij een combinatietherapie bestaande uit drie onderdelen. ‘Het eerste middel remt een eiwit dat aan de buitenkant van de tumorcellen voorkomt’, zegt Hulleman. ‘Het remmen van het eiwit, dat AXL heet, heeft op zichzelf geen effect, maar dit eiwit zorgt ervoor dat kankercellen resistentie tegen chemotherapie ontwikkelen.’
Hulleman testte het AXL-remmende middel op tumorcellen samen met het middel Panobinostat. ‘In Amerika loopt er een klinische studie met Panobinostat’, vertelt Hulleman. ‘De resultaten zijn in eerste instantie heel goed, maar de tumorcellen passen zich aan en zijn razendsnel resistent tegen het middel. In combinatie met de AXL-inhibitor ontstaat de resistentie niet.’
‘De combinatie van deze twee middelen doodt de bestaande tumorcellen, maar klonen van de tumorcellen groeien weer terug’, zegt Hulleman. ‘Er is een derde therapie nodig om alle cellen te doden. Radiotherapie, ofwel bestraling, zoals we dat nu ook toepassen is hiervoor heel geschikt.’
Bijwerkingen
Deze eerste resultaten behaalde Hulleman met haar team in tumorcellen van patiënten, die ze kweekten in het lab tot een minitumor. Deze minitumoren, ook wel organoïden genoemd, representeren de tumor in het brein. ‘Het is een waardevol eerste model, maar uiteindelijk moet je een nieuwe therapie zorgvuldig testen op effectiviteit en veiligheid in levende organismen’, zegt Hulleman.
De volgende stap was het testen van de combinatietherapie in proefdieren. Het goede nieuws uit dit onderzoek was dat zowel de AXL-inhibitor als Panobinostat goed door de bloed-hersenbarrière van de muizen kwam en dus op de plek van de tumor werkzaam kon zijn. Minder goed nieuws was de bevinding dat de muizen geen geschikt model bleken. Hulleman: ‘De dosis waarin Panobinostat toegediend moest worden, bleek toxisch voor de dieren. Dat betekent niet dat het voor kinderen gevaarlijk is. Het metabolisme waarmee het middel afgebroken wordt, is in muizen anders dan in mensen. Uit de Amerikaanse studie blijkt dat de kinderen wel bijwerkingen hebben, maar niet vergelijkbaar in ernst met de toxiciteit die wij hebben gevonden in de muizen.’
Naar de kliniek
Samen met collega’s in het Máxima pleit Hulleman voor het opstarten van een klinische studie. ‘Bijwerkingen zullen we tot een bepaalde mate moeten accepteren’, zegt Hulleman. ‘Het alternatief is namelijk dat alle kinderen met een ponsglioom overlijden en dat is onacceptabel.’