Groepsleider: Prof.dr. Leendert Looijenga
Kiemceltumoren worden geïnterpreteerd als zeer heterogeen en complex, zowel wat betreft histologische opbouw als klinisch gedrag. Het bestuderen van de normale ontwikkeling van processen betrokken bij de aanleg van de kiemcellen als ook de geslachtsklieren (gonaden) en de verdere uitrijping daarvan gecombineerd met geïntegreerd en omics-gebaseerde benaderingen van kiemceltumoren, stimuleert nieuwe en klinisch relevante inzichten. Dit heeft al geleid tot een gemodificeerd classificatie van kiemceltumoren, geaccepteerd door de WHO (Wereld Gezondheids Organisatie, 2016), inclusief de toepassing van diagnostische methoden. De huidige studies zullen het mechanisme verantwoordelijk voor het ontstaan als ook het klinisch gedrag verhelderen, inclusief de gevoeligheid voor systemische behandeling maar ook mogelijke (zeldzame) resistentie. Dit zal leiden tot optimale behandeling van de individuele patiënt met minimale (lange termijn) bijeffecten. Bovendien zal de kennis over de normale ontwikkeling van kiemcellen worden toegepast bij de ontwikkeling van preklinische methoden voor de vermeerdering van spermatogoniale stamcellen om de kans op succesvol vruchtbaarheidsbehoud te vergroten bij prepuberale kankerpatiënten die een gonadotoxische behandeling met een hoog risico ondergaan.
Informatieve vloeistof biopt-gebaseerde biomarkers zijn zeer informatief voor de diagnose als ook follow-up van patiënten met een kiemceltumor. De huidige eiwitten AFP en hCG, en in mindere mate LDH, worden routinematig toegepast in de klinische praktijk. Het probleem is dat deze ook beperkingen hebben, en zowel vals positieve als vals negatieve bevindingen kunnen geven. Wij hebben aangetoond dat een specifieke set van (embryonale) niet-coderende RNA (zogenaamde microRNAs, miRs) zeer informatief zijn als serum/plasma als ook cerebrospinale vloeistof moleculaire biomarker voor kwaadaardige kiemceltumoren. Tevens zijn de miRs in staat om ongedifferentieerde (en potentieel kwaadaardige) elementen in zogenaamde Induced Pluripotent Stem Cell (IPSC) en Embryonic Stem Cell (ESC) derivaten aan te tonen, van waarde voor het toepassen van veilige regeneratieve geneeskunde. De huidige studies worden uitgevoerd om de klinische implementatie van de embryonale miRs als moleculaire biomarkers voor de optimale diagnose en follow-up van patiënten met een kiemceltumor mogelijk te maken. Naast deze targets onderzoeken we andere genetische (kopiegetalveranderingen) en epigenetische (methylering) liquid biopsy-gebaseerde biomarkers met potentiële toepassingen in GCT management inclusief diagnose, subtypering, stadiëring, prognose en follow-up. Daarnaast wordt onderzocht of een vergelijkbare aanpak ook toepasbaar is voor andere kankertypes. Bovendien wordt kennis gegenereerd om een in vitro methode te ontwikkelen voor de vermeerdering van spermatogoniale stamcellen om vruchtbaarheidsbehoud mogelijk te maken bij mannelijke prepuberale kankerpatiënten die een gonadotoxische behandeling met een hoog risico ondergaan. De onderliggende mechanismen van chemotherapie op basis van platine worden onderzocht met behulp van zowel preklinische laboratoriummodel systemen als (openbaar beschikbare en zelf gegenereerde) high throughput datasets van zowel bewezen behandelingsgevoelige als resistente GCT monsters.
Onze missie: Alle pediatrische en jongvolwassen patiënten met een GCT moeten worden gediagnosticeerd, behandeld en opgevolgd met behulp van de meest informatieve en bijgewerkte hulpmiddelen om de hoogste doeltreffendheid van de behandeling te genereren zonder of met beperkte bijwerkingen om de levenskwaliteit op lange termijn te garanderen. Prepuberale kankerpatiënten die een gonadotoxische behandeling met hoog risico ondergaan, moeten kunnen profiteren van de mogelijkheden van vruchtbaarheidspreservatie.
Onze visie: Multi-modaal ontwikkelingsbiologisch onderzoek zal klinisch relevante instrumenten genereren om de levenslange zorg voor pediatrische en jongvolwassen GCT-patiënten te verbeteren, en diepgaande mogelijkheden om effectieve en veilige regeneratieve geneeskunde-instrumenten te ontwikkelen, waaronder vruchtbaarheidspreservatie.
- Horizon 2020 - MSRA-RISE-2020. Een nieuw platform voor de directe profilering van circulerende celvrije ribonucleïnezuren in biovloeistoffen. Destina Genomica, Optoelettronica, Universy Di Catania, Trento, Granada, Nanogetic en Prinses Máxima Centrum (2021-2025).
- Stichting De Max Bos - Ontwikkeling en implementatie van het Utrecht Symptom Journal "Late Effects" voor patiënten met zaadbalkanker of de AYA leeftijdsgroep. Samen met UMCU, Zweers D en Expertisecentrum Kiemceltumoren. (2021-2023)
- ReNEW Ziekteteam Project. Genereren van een GMP-compliant stamcel-afgeleid eilandjescel product. De Koning E, Carlotti F, Meij P, De Vries M, Heidt S, Van den Hout W, Zaldumbide A, Looijenga L. (2021-2026)
- KiKa - 2023. Kopiegetal winst en cisplatine resistentie in kiemceltumoren; het verband leggen. (2023-2025)
- Butterfly 2023. Normale en afwijkende kiemcelontwikkeling.
Hannema SE, Wolffenbuttel KP, van Bever Y, Brüggenwirth HT, van den Berg SAA, Hersmus R, Oosterhuis JW, Looijenga LHJ. Undetectable anti-Mullerian hormone and inhibin B do not preclude the presence of germ cell tumours in 45,X/46,XY or 46,XY gonadal dysgenesis. Clin Endocrinol (Oxf). 2023 Jul;99(1):58-63. doi: 10.1111/cen.14909. Epub 2023 Mar 22. PubMed PMID: 36905105
Xu L, Pierce JL, Sanchez A, Chen KS, Shukla AA, Fustino NJ, Stuart SH, Bagrodia A, Xiao X, Guo L, Krailo MD, Shaikh F, Billmire DF, Pashankar F, Bestrashniy J, Oosterhuis JW, Gillis AJM, Xie Y, Teot L, Mora J, Poynter JN, Rakheja D, Looijenga LHJ, Draper BW, Frazier AL, Amatruda JF. Integrated genomic analysis reveals aberrations in WNT signaling in germ cell tumors of childhood and adolescence. Nat Commun. 2023 May 6;14(1):2636. doi: 10.1038/s41467-023-38378-9. PubMed PMID: 37149691
Wens FSPL, Hulsker CCC, Fiocco M, Zsiros J, Smetsers SE, de Krijger RR, van der Steeg AFW, Zweemer RP, Baas IO, Roes EM, Looijenga LHJ, Gerestein CG, Mavinkurve-Groothuis AMC. Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type (SCCOHT): Patient Characteristics, Treatment, and Outcome-A Systematic Review. Cancers (Basel). 2023 Jul 26;15(15):3794. doi: 10.3390/cancers15153794. PubMed PMID: 37568608
Montilla-Rojo J, Bialecka M, Wever KE, Mummery CL, Looijenga LHJ, Roelen BAJ, Salvatori DCF. Teratoma Assay for Testing Pluripotency and Malignancy of Stem Cells: Insufficient Reporting and Uptake of Animal-Free Methods-A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2023 Feb 15;24(4):3879. doi: 10.3390/ijms24043879. PubMed PMID: 36835305
Kooij CD, Mavinkurve-Groothuis AMC, Kremer Hovinga ICL, Looijenga LHJ, Rinne T, Giltay JC, de Kort LMO, Klijn AJ, de Krijger RR, Verrijn Stuart AA. Familial Male-limited Precocious Puberty (FMPP) and Testicular Germ Cell Tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Nov 23;107(11):3035-3044. doi: 10.1210/clinem/dgac516. PubMed PMID: 36071555
Timmerman DM, Eleveld TF, Sriram S, Dorssers LCJ, Gillis AJM, Schmidtova S, Kalavska K, van de Werken HJG, Oing C, Honecker F, Mego M, Looijenga LHJ. Chromosome 3p25.3 Gain Is Associated With Cisplatin Resistance and Is an Independent Predictor of Poor Outcome in Male Malignant Germ Cell Tumors. J Clin Oncol. 2022 Sep 10;40(26):3077-3087. doi: 10.1200/JCO.21.02809. Epub 2022 Apr 20. PubMed PMID: 35442716
Hulsker CCC, El Mansori I, Fiocco M, Zsiros J, Wijnen MHW, Looijenga LHJ, Mavinkurve-Groothuis AMC, van der Steeg AFW. Treatment and Survival of Malignant Extracranial Germ Cell Tumours in the Paediatric Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Jul 16;13(14):3561. doi: 10.3390/cancers13143561. PubMed PMID: 34298776
Timmerman DM, Remmers TL, Hillenius S, Looijenga LHJ. Mechanisms of TP53 Pathway Inactivation in Embryonic and Somatic Cells-Relevance for Understanding (Germ Cell) Tumorigenesis. Int J Mol Sci. 2021 May 20;22(10):5377. doi: 10.3390/ijms22105377. PubMed PMID: 34065345
Timmerman DM, Gillis AJM, Mego M, Looijenga LHJ. Comparative Analyses of Liquid-Biopsy MicroRNA371a-3p Isolation Protocols for Serum and Plasma. Cancers (Basel). 2021 Aug 24;13(17):4260. doi: 10.3390/cancers13174260. PubMed PMID: 34503070
Hulsker CCC, Kranendonk MEG, Eleveld TF, Gillis AJM, van de Ven CP, van Eijkelenburg NKA, van der Kaaij NP, van der Steeg AFW, Looijenga LHJ. Recurrence of a Mediastinal Germ-Cell Tumor as a Somatic-Type Malignancy: A Complex Case Report. Int J Mol Sci. 2021 Aug 27;22(17):9310. doi: 10.3390/ijms22179310. PubMed PMID: 34502216
Lobo J, Leão R, Gillis AJM, van den Berg A, Anson-Cartwright L, Atenafu EG, Kuhathaas K, Chung P, Hansen A, Bedard PL, Jewett MAS, Warde P, O'Malley M, Sweet J, Looijenga LHJ, Hamilton RJ. Utility of Serum miR-371a-3p in Predicting Relapse on Surveillance in Patients with Clinical Stage I Testicular Germ Cell Cancer. Eur Urol Oncol. 2021 Jun;4(3):483-491. doi: 10.1016/j.euo.2020.11.004. Epub 2020 Dec 4. PubMed PMID: 33288479
Lobo J, van Zogchel LMJ, Nuru MG, Gillis AJM, van der Schoot CE, Tytgat GAM, Looijenga LHJ. Combining Hypermethylated RASSF1A Detection Using ddPCR with miR-371a-3p Testing: An Improved Panel of Liquid Biopsy Biomarkers for Testicular Germ Cell Tumor Patients. Cancers (Basel). 2021 Oct 18;13(20):5228. doi: 10.3390/cancers13205228. PubMed PMID: 34680375
Heijnsdijk EAM, Supit SJ, Looijenga LHJ, de Koning HJ. Screening for cancers with a good prognosis: The case of testicular germ cell cancer. Cancer Med. 2021 Apr;10(8):2897-2903. doi: 10.1002/cam4.3837. Epub 2021 Mar 12. PubMed PMID: 33710779
Leão R, Albersen M, Looijenga LHJ, Tandstad T, Kollmannsberger C, Murray MJ, Culine S, Coleman N, Belge G, Hamilton RJ, Dieckmann KP. Circulating MicroRNAs, the Next-Generation Serum Biomarkers in Testicular Germ Cell Tumours: A Systematic Review. Eur Urol. 2021 Oct;80(4):456-466. doi: 10.1016/j.eururo.2021.06.006. Epub 2021 Jun 24. PubMed PMID: 34175151
Mego M, Rejlekova K, Svetlovska D, Miskovska V, Gillis AJM, De Angelis V, Kalavska K, Obertova J, Palacka P, Reckova M, Sycova-Mila Z, Pindak D, Chovanec M, Looijenga LHJ, Mardiak J. Paclitaxel, Ifosfamide, and Cisplatin in Patients with Poor-prognosis Disseminated Nonseminomatous Germ Cell Tumors with Unfavorable Serum Tumor Marker Decline After First Cycle of Chemotherapy. The GCT-SK-003 Phase II Trial. Eur Urol Open Sci. 2021 Sep 22;33:19-27. doi: 10.1016/j.euros.2021.09.002. eCollection 2021 Nov. PubMed PMID: 34738090
Dorssers LCJ, Gillis AJM, Stoop H, van Marion R, Nieboer MM, van Riet J, van de Werken HJG, Oosterhuis JW, de Ridder J, Looijenga LHJ. Molecular heterogeneity and early metastatic clone selection in testicular germ cell cancer development, Br J Cancer. 2019 Feb 11. doi: 10.1038/s41416-019-0381-1 PubMed PMID: 30739914
Salvatori DCF, Dorssers LCJ, Gillis AJM, Perretta G, van Agthoven T, Gomes Fernandes M, Stoop H, Prins JB, Oosterhuis JW, Mummery C, Looijenga LHJ. The MicroRNA-371 Family as Plasma Biomarkers for Monitoring Undifferentiated and Potentially Malignant Human Pluripotent Stem Cells in Teratoma Assays, Stem Cell Reports. 2018 Dec 11;11(6):1493-1505. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.11.002. Epub 2018 Nov 29. PubMed PMID: 30503260
Oosterhuis JW, Looijenga LHJ. Human germ cell tumors from a developmental perspective. Nat Rev Cancer 2019 PubMed PMID: 31413324
Cheng L, Albers P, Berney DM, Feldman DR, Daugaard G, Gilligan T, Looijenga LHJ. Testicular cancer. (2018) Nat Rev Dis Primers. Oct 5; 4(1): 29-53. doi: 10.1038/s41572-018-0029-0. PubMed PMID: 30291251
Over onze groep
Ons team bestaat uit een multidisciplinaire groep wetenschappers in verschillende fasen van hun ontwikkeling, waaronder een ervaren technicus (Ad Gillis), een postdoc (Thomas Eleveld), en de volgende promovendi: Sruthi Sriram (Fertility Preservation), Sanne Hillenius (Regenerative Medicine), Ferd Janssen (Liquid Biopsies), Camilla Perosa (Platin Resistance and Biomarkers), Caroline Hulsker (Surgery). Dr. Annelies Mavinkurve-Groothuis (kinderoncoloog) is geassocieerd groepsleider. Er bestaat een nauwe samenwerking met de groep van Prof. Daniela Salvatori (Prof. Diergeneeskunde, Utrecht), gerelateerd aan (in)stabiliteit van pluripotente stamcellen gebruikt voor regeneratieve geneeskunde (PhD studenten Joaquin Montilla-Rojo en Marnix van Soest). In dit kader wordt ook samengewerkt met de groep van Prof. Eelco de Koning (LUMC). Binnen de groep worden gemiddeld drie studenten opgeleid.
