Van Boxtel groep

Groepsleider: Dr. Ruben van Boxtel

 Thema 1: Het ontstaan van kinderkanker

Waarom krijgen kinderen kanker? Voor sommige kankersoorten, zoals leukemie, is er een hogere incidentie in jonge kinderen vergeleken met jongvolwassenen. Dit is vreemd, omdat kankers gedreven worden door DNA-veranderingen en jonge cellen hebben een kleiner aantal van dit soort veranderingen vergeleken met oudere cellen. Echter, de factoren die belangrijk zijn in het veroorzaken van leukemie zijn nog onbekend. Door DNA-veranderingen systematisch in kaart te brengen in bloedstamcellen voordat deze transformeren in een leukemie, willen we de moleculaire en cellulaire mechanismen in kaart brengen die belangrijk zijn voor het ontstaan van de ziekte. Om dit te bereiken, combineren we celkweeksystemen, DNA-sequensen en bio-informatica, zodat we de processen in kaart kunnen brengen die verantwoordelijk voor het veroorzaken van kanker drijvende DNA-veranderingen. Vervolgens onderzoeken we hoe cellen met deze specifieke DNA-veranderingen uiteindelijk kunnen uitgroeien tot een kanker. Ook maken we gebruik van celkweek systemen in combinatie met het gericht aanbrengen van genetische veranderingen om onze bevindingen direct in relevante cellen te valideren. Dit werk zal bijdrage aan het identificeren van risicofactoren voor kinderkanker en een verbeterde interpretatie DNA-data voor diagnostische doeleinden.

"Als we kanker willen verslaan, moeten we het ontstaan van de ziekte begrijpen."Ruben van Boxtel - Groepsleider

Thema 2: De consequenties van behandeling op stamcellen

Wat veroorzaakt tweede kankers bij mensen die een eerdere kinderkanker overleefd hebben? Mensen die kinderkanker overleven, hebben als gevolg van hun levensreddende therapie een verhoogde kans op het ontwikkelen van een tweede kanker. Om langdurige overleving en kwaliteit van leven te waarborgen is het belangrijk om patiëntgebonden risicofactoren te identificeren en preventieve maatregelen te ontwikkelen. Hiervoor is een beter begrip nodig wat betreft het ontstaan van tweede therapie-gerelateerde kankers. Om dit te bereiken, zullen wij de moleculaire en cellulaire mechanismen identificeren en bestuderen, die belangrijk zijn voor de initiatie van tweede kankers. Dit doen we door DNA-veranderingen te bestuderen in stamcellen van patiënten, die een tweede therapie-gerelateerde kanker hebben ontwikkeld. Door normale stamcellen van deze patiënten te vergelijken met kankercellen willen we de processen identificeren die kanker drijvende DNA-veranderingen veroorzaken en bestuderen hoe deze ervoor zorgen dat de kankercellen kunnen uitgroeien. Met deze studies zullen we patiëntgebonden risicofactoren identificeren en uiteindelijk bijdragen aan nieuwe preventieve therapieën.

Methode: DNA als een historisch archief boordevol informatie over het leven van een cel

Kanker is een resultaat van evolutionaire processen, die actief zijn in normale weefsels. Veranderingen in het DNA vinden stochastisch plaats en zorgen voor variatie tussen cellen. Vervolgens zijn er evolutionaire krachten actief, zoals selectie en drift, die de clonale compositie van cel populaties vormen. Sommige DNA-veranderingen geven cellen de eigenschap om onafhankelijk te worden van externe groeistimuli, of juist ongevoelig voor intrinsieke remmingen, waardoor ze ongecontroleerd kunnen gaan delen. Afhankelijk van welke evolutionaire krachten op dat moment actief zijn, kan deze genetische diversiteit bijdragen aan de initiatie van kanker. DNA is het grootste biomolecuul in cellen dat, in tegenstelling tot andere moleculen, niet vervangbaar is. Hierdoor zullen DNA-veranderingen, die het resultaat zijn van verkeerd of niet-gerepareerde DNA-schade, gedurende het leven van een cel ophopen. De complete collectie van DNA-veranderingen in een cel op een bepaald moment kan daarom gezien worden als een historisch archief, dat afdrukken bevat van mutagene processen, selectieve druk en informatie over de genetische relatie tussen verschillende cellen in een populatie. Het is onze missie om dit archief te ontcijferen en zo te achterhalen wat de moleculaire en cellulaire mechanismen zijn die bijdragen aan de ontwikkeling van kanker.