De cortex en hersentumoren
Meerdere hersentumoren bij kinderen, zoals corticale gliomen, ontstaan in de cortex. Dit is de buitenste laag van het grootste deel van de hersenen en de meest uitgebreide structuur van de hersenen. Op dit moment zijn ongeveer zes op de tien kinderen nog in leven vijf jaar nadat bij hen een kwaadaardige tumor in het centrale zenuwstelsel is vastgesteld. Onderzoek naar het ontstaan en de ontwikkeling van hersentumoren zou onderzoekers kunnen helpen bij het vinden van mogelijke aanknopingspunten voor behandelingen.
Om de ontwikkeling van de hersenen en hersentumoren te bestuderen, gebruiken wetenschappers organoïden: 3D mini-organen of minitumoren die in het lab worden gekweekt. In een nieuwe studie kweekten wetenschappers van het Prinses Máxima Centrum en het Hubrecht Instituut een nieuwe cortex organoïde die het menselijk brein beter weergeeft.
Nauwkeurigere modellen
De nieuwe studie onder leiding van dr. Benedetta Artegiani, onderzoekgroepsleider in het Máxima en dr. Delilah Hendriks, Oncode-onderzoeker bij het Hubrecht Instituut en gelieerd groepsleider bij het Máxima, is vandaag gepubliceerd in Nature Communications. De nieuwe cortex organoïde die zij ontwikkelden komt op meerdere vlakken beter overeen met het menselijk brein, namelijk in: vorm, manier van organisatie en verschillende eigenschappen van de cellen.
Samenbrengen aspecten van het ontwikkelende menselijke brein
De vorming van het menselijk brein begint met een enkele structuur, de neurale buis. Deze is opgebouwd uit een specifiek weefsel, het neuroepitheel. De cellen in deze structuur worden vervolgens langzaam 'geïnstrueerd' om alle verschillende cellen aan te maken die aanwezig zijn in de verschillende delen van de hersenen.
Artegiani zegt: ‘De hersenorganoïden die al bestonden, bestaan over het algemeen uit meerdere ontwikkelingsstructuren die zich gedragen als 'onafhankelijke' kleine ontwikkelende hersenen binnen één organoïde. Onderzoekers hebben lang geprobeerd om de vorming van deze meervoudige structuren te beperken. Om de variatie te verminderen, de herhaalbaarheid te vergroten, de verschillende cellulaire identiteiten van de hersenen beter na te bootsen en uiteindelijk de ontwikkeling van de hersenen beter na te maken. We zijn in deze poging geslaagd door de huidige organoïden te maken die bestaan uit een zelforganiserend, enkelvoudig zich ontwikkelend neuroepitheel.'
Anna Pagliaro, promovenda en eerste auteur van het onderzoek: 'We probeerden in een schaaltje de af- en toename van moleculen na te bootsen die aanwezig zijn tijdens de ontwikkeling van de hersenen. Dit resulteerde in minihersenen die qua vorm en structuur heel anders zijn dan waar we voorheen mee werkten. Deze organoïden lijken over het algemeen beter op de vroege stadia van hersenontwikkeling. Het is heel indrukwekkend om te zien hoezeer de vorm van deze organoïden alle verschillende cellen waaruit ze bestaan kan beïnvloeden, zowel wat betreft hun vorm, architectuur maar ook identiteit.’
Mechanismen van het menselijk brein nabootsen
De onderzoekers noemden de nieuwe minihersenen Expanded Neuroepithelium Organoids (ENO's) naar het ontwikkelingsweefsel dat werd gebruikt om ze te kweken. Om ze te kweken, maakten ze een kleine maar belangrijke verandering. Hendriks: 'Cellen in de hersenen krijgen instructies om hun identiteit te krijgen via moleculen die langzaam over de tijd werken, de zogenaamde temporele gradiënten. Dit is precies wat wij probeerden na te bootsen. Tot onze verbazing was het voldoende om slechts één van de moleculen (TGF-b) stap voor stap langzaam toe te dienen om hersenorganoïden te maken. Deze kleine verandering had een enorme impact en stelde ons in staat om organoïden te kweken met een vorm en een identiteit die meer lijkt op die van het menselijk brein.’
De volgende stappen
Hersentumoren bij kinderen kunnen het gevolg zijn van ongebruikelijke of verkeerde ontwikkelingsprocessen. Studies hiernaar zouden baat kunnen hebben bij deze nieuwe modellen die vroege embryonale ontwikkelingsmechanismen beter nabootsen. Het signaalmolekuul dat de onderzoekers gebruikten om de organoïden te maken is vaak veranderd in hersentumoren bij kinderen. Dit suggereert ook dat het ontstaan van kanker bij jonge kinderen verband zou kunnen houden met veranderingen in de ontwikkeling van de hersenen. Nu de onderzoekers begrijpen dat temporele gradiënten van groot belang zijn voor het maken van nauwkeurigere organoïden, effent dit onderzoek de weg om hersenorganoïden te ontwikkelen die steeds meer lijken op het ontwikkelende menselijke brein.
Artegiani: 'We kunnen deze nieuwe organoïden gebruiken als basis voor het modelleren van pediatrische hersentumoren en de rol van (TGF-b) signalering in dit proces verder bestuderen. Ons onderzoek markeert een essentiële stap in het creëren van goede modellen om hersentumoren bij kinderen te bestuderen. Als zo'n kleine verandering van een signaalmolecuul zo'n grote invloed heeft op de modellen van hersenorganoïden, dan kunnen we ons alleen maar gaan voorstellen welke effecten kleine veranderingen tijdens de ontwikkeling kunnen hebben op de ontwikkeling van pediatrische hersentumoren.
Dit onderzoek is mede gefinancierd door een NWO open competitie M-subsidie.
Beeld van een nieuw organoïd hersenmodel dat de karakteristieke kronkelige vorm en het verlengde neuroepitheel laat zien. De neuronen in de organoïde worden in verschillende kleuren weergegeven, afhankelijk van hun locatie in het weefsel.
Credits: Benedetta Artegiani, Delilah Hendriks en Anna Pagliaro