Deze website maakt gebruik van cookies. We gebruiken cookies om instellingen te onthouden en je bezoek soepeler te laten verlopen. Daarnaast gebruiken we ook cookies voor de verbetering van de website en het verzamelen en analyseren van statistieken. Lees meer over cookies

 

Janda groep

Onze onderzoeksgroep bestudeert de moleculaire mechanismes die botontwikkeling reguleren. Deze zijn betrokken bij het ontstaan van osteosarcomen, oftewel bottumoren. Wij zijn voornamelijk gericht op het ontrafelen van de functie van belangrijke signaalpaden, zoals Wnt, BMP en Notch, in stamcellen tijdens gezonde botontwikkeling. Daarnaast kijken we naar verschillen in functie van deze moleculen in tumor subtypes en naar het micromilieu in osteosarcoom, en ontwikkelen we nieuwe behandelstrategieën.

PI: Dr. Claudia Janda
Telefoon  + 31 (0) 88 972 52 11
De moleculaire mechanismen achter osteosarcoom

Osteosarcoom is de meest voorkomende kwaadaardige bottumor. Het komt voornamelijk voor bij kinderen en jong volwassenen en ontwikkelt zich meestal rond de metafyse van pijpbeenderen tijdens de groeispurt. Van alle tumoren bij kinderen is zo’n 5% osteosarcoom. De genezingskans van patiënten met een osteosarcoom zonder uitzaaiingen is niet somber. Toch zijn de behandelmogelijkheden beperkt en intensief. Er zijn nog altijd effectievere en selectievere middelen nodig.

In samenwerking met verschillende onderzoeksgroepen in het Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie kiezen we voor een multidisciplinaire benadering. We integreren organoïde technologie, single cell transcriptomics, single cell genomics en 3D visualisatie van botweefsel en tumorbiopten en transgene diermodellen. We streven ernaar de moleculaire mechanismen achter de aanvang en het verloop van osteosarcoom te achterhalen. We bestuderen de heterogeniteit binnen tumoren en het gewicht van crosstalk tussen signaaltransductie paden in subpopulaties en het micromilieu van tumorgroei, metastatische transformatie en het ontwijken van differentiatie, apoptose en herkenning door het immuunsysteem.  

Een multidisciplinaire benadering in het onderzoek naar bot- en osteosarcoomontwikkeling en de samenhang geeft inzicht in de vatbaarheid van bottumoren en legt daarmee nieuwe behandelmogelijkheden bloot." Claudia Janda - PI

 

Organoïden als model voor osteosarcoom om behandeling op maat te ontwikkelen

Op dit moment hebben we maar beperkte modellen om osteosarcoom te onderzoeken. Tumor organoïden hebben grofweg dezelfde karakteristieke moleculaire en cellulaire eigenschappen als de tumor. Daarom zijn organoïden uitgegroeid tot robuuste preklinische modellen. Mijn onderzoeksgroep zal organoïden ontwikkelen van bot- en osteosarcoomweefsel om de moleculaire mechanismen achter tumorigenese te bestuderen. We zullen kijken naar tumorgroei en de ontwikkeling van resistentie tegen medicatie. Uiteindelijk zullen we co-culturen ontwikkelen die de interactie tussen tumoren en het micromilieu weerspiegelen. Daarnaast streeft onze groep ernaar om organoïden te kweken uit patiëntmateriaal onder andere van primaire, secundaire, teruggekeerde en uitgezaaide tumoren, die de diversiteit reflecteert van de mutaties, transcriptie en morfologie van osteosarcoom. Deze organoïden zullen dienen als levende biobank om medicatie te testen en biomarkers te identificeren, met als uiteindelijke doel om osteosarcoom behandeling op maat te ontwikkelen.

De rol van pleiotrope signaaltransductie paden in botformatie en kanker evolutie

Wnt, BMP/TGFb en Notch worden geactiveerd door gemengde interacties tussen meerdere ligand- en receptorvarianten, wat hen de mogelijkheid biedt tot zeer pleiotrope functies. Ontregeling van deze signaaltransductie is gerelateerd aan een breed spectrum van verschillende soorten kanker. Hoewel het duidelijk is dat Wnt, BMP en Notch een belangrijke rol spelen in de aanmaak van bot en kraakbeen, is het onderzoek naar de functie tijdens normale en tumorontwikkeling in botweefsel gecompliceerd. Dit komt door de vermenging, instabiliteit en lage affiniteit van de natuurlijke bindingspartners.

Ons team maakt gebruik van eiwit engineering technieken, zoals eiwit kristallografie en gestuurde evolutie van liganden en antilichamen. Hiermee ontwikkelen we nieuwe signaalregulatoren voor Wnt, BMP/TGFb en Notch met medicijnachtige eigenschappen om de beperkingen te verhelpen. We zullen de activiteit en potentiële therapeutische effectiviteit onderzoeken in verschillende in vitro en in vivo modellen voor botontwikkeling en osteosarcoom. Wij zijn in het bijzonder geïnteresseerd in het identificeren van regulatoren die het ontwijken van differentiatie, apoptose en herkenning door het immuunsysteem van osteosarcoom beïnvloeden.

Nieuwe strategieën tegen de bijwerkingen van de behandeling

Nieuwe middelen voor chemotherapie en verbeterde behandelprotocollen hebben geleid tot een hogere overlevingskans, maar behandeling van kinderkanker gaat vaak gepaard met heftige bijwerkingen die de kwaliteit van leven tijdens en na de behandeling behoorlijk aantasten. De bijwerkingen van de behandeling krijgen steeds meer aandacht, maar efficiënte, minder invasieve mogelijkheden zijn er vaak niet. Onze groep is gericht op het vinden van een behandelstrategie tegen de bijwerkingen, met de primaire focus op mucositis en problemen met de gezondheid van het bot.

Janda groep