Groepsleider: Sebastiaan van Heesch
Identificatie en karakterisatie van nieuwe micro-eiwitten in kinderkanker
Met behulp van de modernste genomics en proteomics technologieën hebben we onlangs duizenden nieuwe micro-eiwitten ontdekt in menselijk weefsel. Deze eiwitten worden door ribosomen vertaalt vanaf lange “niet coderende” RNAs (lncRNAs), die dus wel degelijk tot eiwitproductie blijken te leiden (van Heesch et al., Genome Biol 2014, van Heesch et al., Cell 2019, Gaertner & van Heesch et al., bioRxiv 2020). Hierdoor is het menselijke proteoom enorm vergroot en kunnen er heel veel nieuwe eiwitfuncties onderzocht worden.
Vanwege hun kleine omvang kunnen micro-eiwitten verschillende cellulaire processen sterk beïnvloeden, inclusief de processen die belangrijk zijn voor kanker. De functie van de meeste micro-eiwitten is nog niet bekend. Het doel van de van Heesch groep is het identificeren en karakteriseren van micro-eiwitten die een belangrijke rol spelen in kinderkanker. Deze nieuwe micro-eiwitten kunnen vervolgens worden getarget voor therapeutische doeleinden.
Afbeelding: drie voorbeelden van nieuw ontdekte microproteïnen geproduceerd uit lange niet-coderende RNA's, en hun voorspelde alfa-helix 3D-structuren. Deze microproteïnen zijn gelokaliseerd in de mitochondria en kunnen vitale cellulaire processen zoals het energiemetabolisme beïnvloeden.
Bron: van Heesch et al., Cell 2019
Deze kleine eiwitten kunnen gedetecteerd worden door middel van “ribosome profiling” (Ribo-seq). Dit helpt ons (delen van) RNA-moleculen te visualiseren die in een kankercel worden gebruikt voor eiwitproductie. Sommige genen die micro-eiwitten produceren zijn al eerder terug gevonden in kanker. Toch blijft het onduidelijk of het RNA of het micro-eiwit verantwoordelijk is voor het gedrag van kankercellen. Om deze en andere vragen te beantwoorden gebruiken we de modernste genomics, transciptomics, translatomics en proteomics-technologieën. Deze technieken combineren we met het gericht uitschakelen of inschakelen van genen (CRISPR/Cas9), subcellulaire lokalisatie en interactoomanalyses om uiteindelijk het volledige werkingsmechanisme van elk micro-eiwit te begrijpen.
"Om kanker te bestrijden, maken we een gepersonaliseerde inventaris van alle fouten die een kankercel maakt tijdens eiwitproductie. Vervolgens gebruiken we deze tumor specifieke fouten tegen de tumor door middel van gerichte immunotherapieën”
Onderzoek naar tumorspecifieke eiwitten voor immunotherapie
Immunotherapie wordt al veel gebruikt in de behandeling van kanker voor volwassenen, maar in kinderkanker is deze vorm van therapie nog zeer beperkt. Als onderdeel van het ontwikkelen van immuuntherapieën voor kinderkanker in het Prinses Máxima Centrum, zal de van Heesch groep zich vooral richten op de identificatie van tumorspecifieke epitopen die vervolgens kunnen worden gebruikt als target voor immunotherapie.
Om de beste targets te identificeren, wordt een combinatie van genoom (DNA), transcriptoom (RNA) en translatoom (eiwit productie) monitoring gebruikt. Dit zal vooral worden toegepast op solide tumorweefsel en organoids. Zelfs als grote genetische variatie afwezig is, kan deze techniek tumor specifieke epitopen, die ontstaan door afwijkende RNA-translatie, identificeren. Het doel is om deze translatieverschillen in kaart te brengen in een gepersonaliseerde, patiënt-specifieke database. Hieruit kunnen we de meest veelbelovende, tumor-specifieke, eiwitten selecteren voor targeting.
Beurzen
- Functionele karakterisering van neuroblastoom-specifieke microproteïnen met immunotherapeutisch potentieel - CoFund Butterfly en Villa joep (2023 - 2027)
- Van tumorspecifiek eiwit tot immunogeen doelwit (met Nierkens groep) - Stichting Reggeborgh (2023-2027)
- Terugkerende Ewing Sarcoma-specifieke neoproteïnen als doelwitten voor immunotherapie (met Olivier Delattre & Joshua Waterfall (Institut Curie) en Thomas Grünewald (DKFZ/KiTZ)) - Fight Kids Cancer / European Science Foundation (2023-2025)
- Oncode-PACT: de preklinische versneller voor kankerbehandelingen (Nationaal groeifonds) - Oncode-PACT (2023 - 2031) - Nieuwsbericht
- Acute myeloïde leukemie-specifieke eiwitten als potentiële doelwitten voor immunotherapie (met Heidenreich groep) - KiKa pilot beurs (2022 - 2023)
- De rol van niet eerder ontdekte microproteïnen bij kanker bij kinderen - Bergh in het Zadel (2021 - eenmalige donatie)
- Ontwikkeling van nieuwe immuuntherapieën voor kinderen met kanker - Stichting Reggeborgh (2021-2023)
- Krachten bundelen om T-cel immuniteit te activeren tegen hoog-risico neuroblastoom (met Nierkens groep en Molenaar groep) - Villa Joep (2021 - 2025) - Nieuwsbericht
- Kankerimmunotherapie bij kinderen: Een geïntegreerd programma met meerdere parameters (met Nierkens groep) - FOCA (2020-2024)
Twinning program KiTZ
Ontleden en targeten van evolutionair jonge microproteïnen in Ewing-sarcoom- met T. Grünewald (KiTZ) en Merks groep (2022 - 2023)
Nieuwsbericht
Prinses Máxima Centrum Foundation
Via de Prinses Máxima Centrum Foundation worden regelmatig donaties ontvangen. Met dankbaarheid besteedt de van Heesch groep deze donaties aan onderzoek naar microproteïnen en het vinden van immunotherapie doelwitten.
Sandmann CL$, Schulz JF$, Ruiz-Orera J$, Kirchner M, Ziehm M, Adami E, Marczenke M, Christ A, Liebe N, Greiner J, Schoenenberger A, Muecke MB, Liang N, Moritz RL, Sun Z, Deutsch EW, Gotthardt M, Mudge JM, Prensner JR, Willnow TE, Mertins P, van Heesch S*, Hubner N*. Evolutionary origins and interactomes of human young microproteins and small peptides translated from short open reading frames. Molecular Cell (2023); in press.
Broeils LA, Ruiz-Orera J, Snel B, Hubner N, van Heesch S*. Evolution and implications of de novo genes in humans. Nature Ecology & Evolution (2023); in press.
Mudge JM*, Ruiz-Orera J*, Prensner JR*, Brunet MA, Calvet F, Jungreis I, Gonzalez JM, Magrane M, Martinez TF, Schulz JF, Yang YT, Albà MM, Aspden JL, Baranov PV, Bazzini AA, Bruford E, Martin MJ, Calviello L, Carvunis AR, Chen J, Couso JP, Deutsch EW, Flicek P, Frankish A, Gerstein M, Hubner N, Ingolia NT, Kellis M, Menschaert G, Moritz RL, Ohler U, Roucou X, Saghatelian A, Weissman JS, van Heesch S*. Standardized annotation of translated open reading frames. Nature Biotechnology (2022) Jul;40(7):994-999. https://doi.org/10.1038/s41587-022-01369-0. PMID: 35831657.
Featured in Science (2022) doi: 10.1126/science.ade0430.
van Heesch S*, Witte F, Schneider-Lunitz V, Schulz JF, Adami E, Faber AB, Kirchner M, Maatz H, Blachut S, Sandmann CL, Kanda M, Worth CL, Schafer S, Calviello L, Merriott R, Patone G, Hummel O, Wyler E, Obermayer B, Mücke MB, Lindberg EL, Trnka F, Memczak S, Schilling M, Felkin LE, Barton PJR, Quaife NM, Vanezis K, Diecke S, Mukai M, Mah N, Oh SJ, Kurtz A, Schramm C, Schwinge D, Sebode M, Harakalova M, Asselbergs FW, Vink A, de Weger RA, Viswanathan S, Widjaja AA, Gärtner-Rommel A, Milting H, Dos Remedios C, Knosalla C, Mertins P, Landthaler M, Vingron M, Linke WA, Seidman JG, Seidman CE, Rajewsky N, Ohler U, Cook SA, Hubner N*. The Translational Landscape of the Human Heart. Cell (2019) 178(1):242-260.e29. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.010.
Featured in Science (2019) doi: 10.1126/science.aaz8818.
Palomar-Siles M, Heldin A, Zhang M, Strandgren C, Yurevych V, van Dinter JT, Engels SAG, Hofman DA, Öhlin S, Meineke B, Bykov VJN, van Heesch S, Wiman KG. Translational readthrough of nonsense mutant TP53 by mRNA incorporation of 5-Fluorouridine. Cell Death & Disease (2022) Nov 25;13(11):997. doi: 10.1038/s41419-022-05431-2. PMID: 36433934
Schneider-Lunitz V$, Ruiz-Orera J$, Hubner N*, van Heesch S*. Multifunctional RNA-binding proteins influence mRNA abundance and translational efficiency of distinct sets of target genes. PLOS Computational Biology (2021).
Witte F$, Ruiz-orera J$, Mattioli CC, Blachut S, Adami E, Schulz F, Schneider-lunitz V, Hummel O, Patone G, Mücke MB, Šilhavý J, Heinig M, Bottolo L, Sanchis D, Vingron M, Chekulaeva M, Pravenec M, Hubner N*, van Heesch S*. A trans locus causes a ribosomopathy in hypertrophic hearts that affects mRNA translation in a protein length-dependent fashion. (2021) Genome Biology 22, 191. PubMed PMID: 34183069. IF 17.90
Gaertner B$, van Heesch S$, Schneider-lunitz V, Schulz JF, Witte F, Blachut S, Nguyen S, Wong R, Matta I, Hubner N, Sander M. A human ESC-based screen identifies a role for the translated lncRNA LINC00261 in pancreatic endocrine differentiation. eLife (2020) 9:e58659. PMID: 32744504. https://doi.org/10.7554/eLife.58659
van Heesch S, van Iterson M, Jacobi J, Boymans S, Essers PB, de Bruijn E, Hao W, MacInnes AW, Cuppen E, Simonis M. Extensive localization of long noncoding RNAs to the cytosol and mono- and polyribosomal complexes. Genome Biology (2014) 15(1):R6. https://doi.org/10.1186/gb-2014-15-1-r6 PMID: 24393600.
$Co-first author
*Corresponding / senior author
