PI: Sebastiaan van Heesch
Identificatie en karakterisatie van nieuwe micro-eiwitten in kinderkanker
Met behulp van de modernste genomics en proteomics technologieën hebben we onlangs duizenden nieuwe micro-eiwitten ontdekt in menselijk weefsel. Deze eiwitten worden door ribosomen vertaalt vanaf lange “niet coderende” RNAs (lncRNAs), die dus wel degelijk tot eiwitproductie blijken te leiden (van Heesch et al., Genome Biol 2014, van Heesch et al., Cell 2019, Gaertner & van Heesch et al., bioRxiv 2020). Hierdoor is het menselijke proteoom enorm vergroot en kunnen er heel veel nieuwe eiwitfuncties onderzocht worden.
Vanwege hun kleine omvang kunnen micro-eiwitten verschillende cellulaire processen sterk beïnvloeden, inclusief de processen die belangrijk zijn voor kanker. De functie van de meeste micro-eiwitten is nog niet bekend. Het doel van de van Heesch groep is het identificeren en karakteriseren van micro-eiwitten die een belangrijke rol spelen in kinderkanker. Deze nieuwe micro-eiwitten kunnen vervolgens worden getarget voor therapeutische doeleinden.
Afbeelding: drie voorbeelden van nieuw ontdekte microproteïnen geproduceerd uit lange niet-coderende RNA's, en hun voorspelde alfa-helix 3D-structuren. Deze microproteïnen zijn gelokaliseerd in de mitochondria en kunnen vitale cellulaire processen zoals het energiemetabolisme beïnvloeden.
Bron: van Heesch et al., Cell 2019
Deze kleine eiwitten kunnen gedetecteerd worden door middel van “ribosome profiling” (Ribo-seq). Dit helpt ons (delen van) RNA-moleculen te visualiseren die in een kankercel worden gebruikt voor eiwitproductie. Sommige genen die micro-eiwitten produceren zijn al eerder terug gevonden in kanker. Toch blijft het onduidelijk of het RNA of het micro-eiwit verantwoordelijk is voor het gedrag van kankercellen. Om deze en andere vragen te beantwoorden gebruiken we de modernste genomics, transciptomics, translatomics en proteomics-technologieën. Deze technieken combineren we met het gericht uitschakelen of inschakelen van genen (CRISPR/Cas9), subcellulaire lokalisatie en interactoomanalyses om uiteindelijk het volledige werkingsmechanisme van elk micro-eiwit te begrijpen.
"Om kanker te bestrijden, maken we een gepersonaliseerde inventaris van alle fouten die een kankercel maakt tijdens eiwitproductie. Vervolgens gebruiken we deze tumor specifieke fouten tegen de tumor door middel van gerichte immunotherapieën”
Onderzoek naar tumorspecifieke eiwitten voor immunotherapie
Immunotherapie wordt al veel gebruikt in de behandeling van kanker voor volwassenen, maar in kinderkanker is deze vorm van therapie nog zeer beperkt. Als onderdeel van het ontwikkelen van immuuntherapieën voor kinderkanker in het Prinses Máxima Centrum, zal de van Heesch groep zich vooral richten op de identificatie van tumorspecifieke epitopen die vervolgens kunnen worden gebruikt als target voor immunotherapie.
Om de beste targets te identificeren, wordt een combinatie van genoom (DNA), transcriptoom (RNA) en translatoom (eiwit productie) monitoring gebruikt. Dit zal vooral worden toegepast op solide tumorweefsel en organoids. Zelfs als grote genetische variatie afwezig is, kan deze techniek tumor specifieke epitopen, die ontstaan door afwijkende RNA-translatie, identificeren. Het doel is om deze translatieverschillen in kaart te brengen in een gepersonaliseerde, patiënt-specifieke database. Hieruit kunnen we de meest veelbelovende, tumor-specifieke, eiwitten selecteren voor targeting.
Witte F, Ruiz-orera J, Mattioli CC, Blachut S, Adami E, Schulz F, Schneider-lunitz V, Hummel O, Patone G, Mücke MB, Šilhavý J, Heinig M, Bottolo L, Sanchis D, Vingron M, Chekulaeva M, Pravenec M, Hubner N, van Heesch S$. Trans control of cardiac mRNA translation in a protein length-dependent fashion. (2020) BioRxiv 133298.
$Senior & corresponding author
Gaertner B*, van Heesch S*, Schneider-lunitz V, Schulz JF, Witte F, Blachut S, Nguyen S, Wong R, Matta I, Hubner N, Sander M. A human ESC-based screen identifies a role for the translated lncRNA LINC00261 in pancreatic endocrine differentiation. (2020) eLife 2020;9:e58659. PubMed PMID: 32744504
*Co-first author
van Heesch S$, Witte F, Schneider-Lunitz V, Schulz JF, Adami E, Faber AB, Kirchner M, Maatz H, Blachut S, Sandmann CL, Kanda M, Worth CL, Schafer S, Calviello L, Merriott R, Patone G, Hummel O, Wyler E, Obermayer B, Mücke MB, Lindberg EL, Trnka F, Memczak S, Schilling M, Felkin LE, Barton PJR, Quaife NM, Vanezis K, Diecke S, Mukai M, Mah N, Oh SJ, Kurtz A, Schramm C, Schwinge D, Sebode M, Harakalova M, Asselbergs FW, Vink A, de Weger RA, Viswanathan S, Widjaja AA, Gärtner-Rommel A, Milting H, Dos Remedios C, Knosalla C, Mertins P, Landthaler M, Vingron M, Linke WA, Seidman JG, Seidman CE, Rajewsky N, Ohler U, Cook SA, Hubner N. The Translational Landscape of the Human Heart. (2019) Cell 178(1):242-260.e29. PubMed PMID: 31155234
$Senior & corresponding author
van Heesch S, van Iterson M, Jacobi J, Boymans S, Essers PB, de Bruijn E, Hao W, MacInnes AW, Cuppen E, Simonis M. Extensive localization of long noncoding RNAs to the cytosol and mono- and polyribosomal complexes. (2014) Genome Biology 15(1):R6. PubMed PMID: 24393600
van Heesch S, Simonis M, van Roosmalen MJ, Pillalamarri V, Brand H, Kuijk EW, de Luca KL, Lansu N, Braat AK, Menelaou A, Hao W, Korving J, Snijder S, van der Veken LT, Hochstenbach R, Knegt AC, Duran K, Renkens I, Alekozai N, Jager M, Vergult S, Menten B, de Bruijn E, Boymans S, Ippel E, van Binsbergen E, Talkowski ME, Lichtenbelt K, Cuppen E, Kloosterman WP. Genomic and functional overlap between somatic and germline chromosomal rearrangements. (2014) Cell Reports 9(6):2001-10. PubMed PMID: 2549710
Low TY*, van Heesch S*, van den Toorn H*, Giansanti P, Cristobal A, Toonen P, Schafer S, Hübner N, van Breukelen B, Mohammed S, Cuppen E, Heck AJ, Guryev V. Quantitative and qualitative proteome characteristics extracted from in-depth integrated genomics and proteomics analysis. (2013) Cell Reports 5(5):1469-78. PubMed PMID: 24290761
*Co-first author
