Groepsleider: Prof. dr. Roland Kuiper
Kinderkanker en erfelijkheid
Naar schatting draagt 6-10% van de kinderen met kanker een mutatie in één van de bekende kanker risicogenen. Deze mutatie kan zijn overgedragen door de ouders of kan nieuw zijn ontstaan. Het ziekteverloop en daarmee de behandelstrategie kunnen verschillen afhankelijk van welke mutatie de kinderen hebben. Herkenning van de overerfbare mutatie is daarom van groot belang. Bovendien is dit essentieel om de kinderen en mogelijk hun familieleden te screenen op nieuwe vormen van kanker. Deze mutaties zijn veelal herkenbaar aan specifieke kenmerken bij het kind, de tumor of de familieleden. Maar deze kenmerken zijn lang niet altijd aanwezig en in deze gevallen wordt het verhoogde risico niet herkend. Met ons onderzoek streven we ernaar om bestaande en nieuwe vormen van erfelijke kanker bij kinderen te ontdekken. We includeren in het genetisch onderzoek ook vaak DNA materiaal van de ouders om de overerving te onderzoeken. Waar mogelijk analyseren we het genetisch materiaal van de tumor om beter te begrijpen welke processen en routes betrokken zijn bij tumorontwikkeling. In de PrediCT studie vergelijken we de efficiëntie van herkennen van aanleg voor kinderkanker op grond van klinische kenmerken met standaard uitlezen van alle bekende kinderkanker risicogenen.
Erfelijke nierkanker
In een substantieel deel van de kinderen met een niertumor is er sprake van een erfelijke oorzaak. Met name bij kinderen met bepaalde syndromen, met tumoren in beide nieren, of met een familie geschiedenis van kanker blijkt dit het geval. In veel gevallen is de oorzaak echter onbekend. De mogelijkheid van een erfelijke oorzaak wordt lang niet altijd onderzocht. Hierdoor bestaat er nog onduidelijkheid over de exacte aantallen. In samenwerking met kinderoncoloog prof. dr. Marry van der Heuvel-Eibrink, klinisch geneticus dr. Marjolijn Jongmans en arts-assistent Janna Hol zijn we een onderzoek gestart om hier meer inzicht in te krijgen. Dit doen we door DNA uit bloed van zowel de patiënt als beide ouders te controleren op mutaties die mogelijk hebben bijgedragen aan het ontstaan van nierkanker. Daarnaast brengen we alle fenotypische eigenschappen van deze kinderen in kaart. Aan de hand daarvan stellen werichtlijnen op die beschrijven bij welke patiënt gespecificeerde genetische diagnostiek toegepast dient te worden. Urinary bladder cancer predisposition
Verhoogde kans op blaaskanker
In samenwerking met prof. dr. Bart Kiemeney en dr. Sita Vermeulen (Radboud universitair medisch centrum, Nijmegen) and deCODE Genetics (Reykjavik, Ijsland) werken we op dit moment aan een groot onderzoek waarin we het genoom van families en jong-volwassenen (jonger dan 30 jaar) met een diagnose blaaskanker sequencen. Ook in deze studie analyseren we de mutaties in patiënt-ouder-trio’s en includeren we, waar mogelijk, tumor-DNA om bestaande en nieuwe vormen van erfelijke blaaskanker te onderzoeken.
De genetische basis van recidief acute lymfatische leukemie
De prognose van kinderen met voorloper B-cel acute lymfatische leukemie (BCP-ALL) is in de laatste decennia enorm toegenomen, waardoor de 5-jarige ziektevrije overleving op dit moment de 90% al nadert. Ondanks deze successen is de overlevingskans voor kinderen waarbij de ziekte terugkeert (recidief) met 20-65% aanmerkelijk lager. De zware behandeling die dan nodig is, verhoogt het risico op toxiciteit tijdens de behandeling en ernstige effecten voor de gezondheid op de lange termijn. Met behulp van DNA sequencing technieken brengen wij DNA afwijkingen in kaart die bij kunnen dragen aan de ontwikkeling van recidieven bij BCP-ALL.
In samenwerking met de Van Leeuwen groep onderzoeken we de invloed van veelvoorkomende genetische afwijkingen op de effectiviteit van behandeling. Met behulp van grootschalige screens met DNA-modificerende technieken proberen we aangrijpingspunten te vinden om resistentie tegen gangbare behandelingen in bepaalde typen leukemie te voorkomen of de gevoeligheid voor specifieke middelen te verhogen.
Mutatieprocessen bij acute lymfatische leukemie
Leider: C. van der Ham - MSc.In dit project bestuderen we welke mutatieprocessen plaatsvinden tijdens het ontstaan van acute lymfatische leukemie. Door de bronnen van stress en DNA-schade die leukemiecellen ervaren te karakteriseren, willen we de intrinsieke en externe mutagenen begrijpen die de leukemie vormgeven. Bij de initiële diagnose streven we ernaar om subgroepen van patiënten te identificeren die mogelijk een hoger risico lopen op terugval of die gevoeliger zijn voor specifieke chemotherapeutica. Bovendien stelt de analyse van de mutatieprocessen bij terugval ons in staat de toxische effecten van chemotherapie en de rol van chemotherapie bij klonale selectie beter te begrijpen (KWF 12482).
Identificatie van moleculaire kenmerken geassocieerd met kankerpredispositiesyndromen (CPS)
Leider: F. Oberhammer - MSc., S. van Peer - MSc. and F. van Dijk - MSc.Het herkennen van kankerpredispositiesyndromen (CPS) vormt een aanzienlijke uitdaging, gezien de variabiliteit in fenotypes, de aanwezigheid van kiembaanmozaïcisme en het bestaan van onontdekte genen. Ons project is gewijd aan de identificatie van moleculaire kenmerken geassocieerd met CPS bij kinderen door de analyse van transcriptoom- en methyloomprofileringsgegevens afkomstig van tumoren. Door gebruik te maken van deze moleculaire kenmerken is het ons doel individuen te identificeren met een verhoogd risico op het hebben van een CPS. Uiteindelijk is ons doel om een classificator te creëren op basis van transcriptoom- en methyloom-somatische signaturen, waardoor de vroege detectie van predispositiesyndromen voor kanker bij kinderen wordt vergemakkelijkt.
- Tumor-based molecular signatures of childhood cancer predisposition - CoFund Butterfly (2023 - 2027) – News article
- The molecular footprint of Wilms tumor in children with genetic predisposition (with Van den Heuvel-Eibrink group) – KiKa pilot grant (2022 - 2024)
- The contribution of genetic predisposition to pediatric cancer: a study integrating extensive phenotyping and state of the art genotyping (with Merks group) – KiKa grant (2019 - 2023)
- REFLECT: Reactions and Emotions of Families Linked to Exome sequencing in Childhood Cancer (with Grootenhuis group) – KiKa grant (2021 - 2024)
- Mechanisms of hypermutation in relapsed acute lymphoblastic leukemia in children and implications for treatment – Dutch Cancer Society (KWF) grant supported by Fight Cancer (2020 - 2024)
- Defining mutational footprints predicting genetic predisposition and therapy sensitivity in cancer – Dutch Cancer Society (KWF) grant (2019 - 2024)
Twinning program KiTZ
- Exploring the impact of adult-type cancer predisposition genes and postzygotic mosaicism on pediatric malignancies - with Pajtler, RJ Autry and S. Hirsch (KiTZ) (2022 - 2023) – News Article
Grolleman JE, de Voer RM, Elsayed FA, Nielsen M, Weren RDA, Palles C, Ligtenberg MJL, Vos JR, Ten Broeke SW, de Miranda NFCC, Kuiper RA, Kamping EJ, Jansen EAM, Vink-Börger ME, Popp I, Lang A, Spier I, Hüneburg R, James PA, Li N, Staninova M, Lindsay H, Cockburn D, Spasic-Boskovic O, Clendenning M, Sweet K, Capellá G, Sjursen W, Høberg-Vetti H, Jongmans MC, Neveling K, Geurts van Kessel A, Morreau H, Hes FJ, Sijmons RH, Schackert HK, Ruiz-Ponte C, Dymerska D, Lubinski J, Rivera B, Foulkes WD, Tomlinson IP, Valle L, Buchanan DD, Kenwrick S, Adlard J, Dimovski AJ, Campbell IG, Aretz S, Schindler D, van Wezel T, Hoogerbrugge N, Kuiper RP. Mutational Signature Analysis Reveals NTHL1 Deficiency to Cause a Multi-tumor Phenotype. (2019) Cancer Cell. 35:256-266. PubMed PMID: 30753826
Diets IJ, Waanders E, Ligtenberg MJ, van Bladel DAG, Kamping EJ, Hoogerbrugge PM, Hopman S, Olderode-Berends MJ, Gerkes EH, Koolen DA, Marcelis C, Santen GW, van Belzen MJ, Mordaunt D, McGregor L, Thompson E, Kattamis A, Pastorczak A, Mlynarski W, Ilencikova D, van Silfhout AV, Gardeitchik T, de Bont ES, Loeffen J, Wagner A, Mensenkamp AR, Kuiper RP, Hoogerbrugge N, Jongmans MC. High Yield of Pathogenic Germline Mutations Causative or Likely Causative of the Cancer Phenotype in Selected Children with Cancer. (2018) Clin Cancer Res. 24:1594-1603. PubMed PMID: 29351919.
Drost J, van Boxtel R, Blokzijl F, Mizutani T, Sasaki N, Sasselli V, de Ligt J, Behjati S, Grolleman JE, van Wezel T, Nik-Zainal S, Kuiper RP, Cuppen E, Clevers H. Use of CRISPR-modified human stem cell organoids to study the origin of mutational signatures in cancer. (2017) Science. 358:234-238. PubMed PMID: 28912133. Waanders E, Scheijen B, Jongmans MC, Venselaar H, van Reijmersdal SV, van Dijk AH, Pastorczak A, Weren RD, van der Schoot CE, van de Vorst M, Sonneveld E, Hoogerbrugge N, van der Velden VH, Gruhn B, Hoogerbrugge PM, van Dongen JJ, Geurts van Kessel A, van Leeuwen FN, Kuiper RP. Germline activating TYK2 mutations in pediatric patients with two primary acute lymphoblastic leukemia occurrences. (2017) Leukemia. 31:821-828. PubMed PMID: 27733777.
Waanders E, Hebeda KM, Kamping EJ, Groenen PJ, Simons A, Hoischen A, Jongmans MC, Hoogerbrugge PM, van Leeuwen FN, Kuiper RP, Te Loo DM. Independent development of lymphoid and histiocytic malignancies from a shared early precursor. (2016) Leukemia. 30:955-8. PubMed PMID: 26202925
Weren RD, Ligtenberg MJ, Kets CM, de Voer RM, Verwiel ET, Spruijt L, van Zelst-Stams WA, Jongmans MC, Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Hoischen A, Shendure J, Boyle EA, Kamping EJ, Nagtegaal ID, Tops BB, Nagengast FM, Geurts van Kessel A, van Krieken JH, Kuiper RP, Hoogerbrugge N. A germline homozygous mutation in the base-excision repair gene NTHL1 causes adenomatous polyposis and colorectal cancer. (2015) Nat Genet. 47:668-71. PubMed PMID: 25938944.
- Esmee Waanders - PhD
- Janna Hol - PhD
- Mariangela Sabatella - PhD
- Marley Yeong - Bioinformatic Technician
- Stefan Lelyveld - Bioinformatician
- Jiangyan Yu - PhD
- Simon van Reijmersdal - Technician
- Željko Antić - PhD
