Kuiper groep

Onderzoekers: Jette Bakhuizen (klinisch geneticus i.o, onderzoeker), Marjolijn Jongmans (klinisch geneticus, onderzoeksleider)

Onderzoekers: Franziska Oberhammer (PhD student), Freerk van Dijk (bioinformaticus)

Tot wel een derde van de kinderen met Wilms tumor hebben een onderliggende (epi)genetische aanleg (Hol et al, 2023). Het herkennen van (epi)genetische aanleg voor Wilms-tumoren is een uitdaging vanwege de verschillende verschijningsvormen, kiembaanmozaïcisme en de mogelijke betrokkenheid nog onbekende genen. Dit project richt zich op het vinden van moleculaire kenmerken in de tumor die verband houden met erfelijke kinderkanker. Door genexpressie patronen en DNA methylatiepatronen van Wilms tumoren te analyseren, proberen we patiënten met een verhoogd risico op een erfelijk syndroom eenvoudiger op te sporen. Uiteindelijk hopen we hiermee een methode te ontwikkelen waarmee we patiënten met een erfelijke aanleg voor Wilms-tumoren op basis van karakteristieken in de tumor kunnen opsporen.

(Dit project wordt ondersteund door KIKA, project 522)

Onderzoekers: Lianne Suurenbroek (PhD student), Michelle Kleisman (bioinformaticus)

Sommige DNA-herstelgenen die kanker bij volwassenen veroorzaken, kunnen in zeldzame gevallen ook bij kinderen een erfelijke aanleg voor kanker geven als er in beide allelen een mutatie zit (recessieve overerving). Voorbeelden van genen waarbij dit speelt zijn de mismatch repairgenen (CMMRD), ATM (Ataxia Telangiectasia), BRCA1, BRCA2 en PALB2 (Fanconi Anemie).

Deze genen zijn opgenomen in diagnostische panels voor kinderkanker, maar vaak vinden we dragers van een enkele mutatie (heterozygoot) waarbij het onzeker is of deze mutatie de oorzaak is van het ontstaan van de kanker in het kind. In dit project analyseren we tumorspecifieke mutatiepatronen om te bepalen hoe vaak, en in welke tumortypen heterozygote kiembaanmutaties een rol spelen. Dit is belangrijk voor genetische counseling, controleadviezen voor familieleden en mogelijke behandelkeuzes als de tumor daadwerkelijk laat een DNA herstedefect laat zien.

(Dit project wordt ondersteund door KIKA, project 484)

Onderzoekers: Lianne Suurenbroek (PhD student), Dilys Weijers (PhD student)

Erfelijke mutaties in belangrijke DNA-schadeherstelgenen kunnen leiden tot syndromen met een verhoogd risico op kanker, zoals Ataxia Telangiectasia, constitutional mismatchrepair deficientie (CMMRD), Fanconi Anemie, Li-Fraumeni syndroom, Nijmegen Breakage syndroom, Bloom syndroom en Xeroderma Pigmentosa. Ons doel is om mutatiepatronen die bij deze syndromen horen te definiëren en in kaart te brengen. Dit kan ons helpen om erfelijke aanleg voor kanker bij kinderen beter te herkennen en om te voorspellen of een tumor resistent of juist extra gevoelig is voor chemo- en radiotherapie.

(Dit project wordt ondersteund door KWF, project 12090)

Onderzoekers: Franziska Oberhammer (PhD student), Nienke van Engelen (PhD student)

Door uitgebreide genetische studies en technologische vooruitgang wordt erfelijke aanleg voor kanker steeds vaker vastgesteld in de standaardzorg voor kinderen met kanker. Toch komen we nog steeds gezinnen tegen waarin meerdere kinderen kanker krijgen, zonder dat we een erfelijke genetische oorzaak kunnen vinden. Dit leidt tot veel onzekerheid binnen deze families, omdat we niet kunnen bepalen welke familieleden een verhoogd risico lopen. Bovendien is het moeilijk om een goed bewakingsprotocol op te stellen als er geen duidelijke genetische diagnose is.

In dit project werken we nauw samen met KiTZ Hopp Kindertumorzentrum in Heidelberg (prof. Kristian Pajtler, dr. RJ Autry and dr. Steffen Hirsch). Ons doel is om nieuwe genetische oorzaken van kinderkanker met een familiair patroon te ontdekken. Dit doen we door uitgebreid genetisch en RNA-onderzoek uit te voeren op normaal weefsel en tumorweefsel van meerdere kankerpatiënten binnen een familie. We zoeken naar verbanden tussen erfelijke genetische varianten en terugkerende genetische veranderingen in de tumoren, om zo beter te begrijpen welke genetische factoren bijdragen aan de ontwikkeling van kinderkanker.

(Dit project wordt ondersteund door Ars Donadi: De Hoop Leven fonds en Stichting Tabernaleporis)

Onderzoekers: Emma Kroeze (postdoc), Michelle Kleisman (bioinformaticus), Rene Bladergroen (analist research), Jan Loeffen (kinderoncoloog, onderzoeksleider)

T-cel lymfoblastair lymfoom (T-LBL) is een vorm van lymfeklierkanker bij kinderen en jongvolwassenen. Bij kinderen is T-LBL verantwoordelijk voor een kwart van de non-Hodgkin-lymfomen. In de afgelopen tien jaar zijn er verschillende genetische risicofactoren ontdekt, maar de meeste hebben geen duidelijke klinische toepassing gekregen.

Onlangs ontdekten wij NOTCH1-genfusies met ten minste drie verschillende fusiepartners in 1 op de 5 T-LBL patiënten (Kroeze et al, 2024). Kinderen met deze NOTCH1-fusies hebben een zeer hoog risico op terugval (67%) en een algehele overleving van slechts 10-20%. Deze subgroep lijkt bovendien de meerderheid van de recidieven te vertegenwoordigen, waarvoor behandelingen nauwelijks succesvol zijn. Daarom wordt deze groep als zeer hoog risico (VHR) beschouwd.

Helaas zijn er nog geen goede methoden om deze NOTCH1-fusies routinematig op te sporen, wat verdere studies bemoeilijkt. Wij willen daarom nieuwe biomarkers identificeren en implementeren om de detectie in de klinische praktijk te verbeteren. Een voorbeeld daarvan is de bloedbiomarker CCL17 (TARC), een veelbelovende diagnostisch biomarker. Daarnaast willen we, in nauwe samenwerking met het Van Leeuwen lab, onderzoek doen naar therapieresistentie bij deze vorm van kanker, waarbij we nieuwe behandeldoelen hopen te vinden.

(Dit project wordt ondersteund door de Máxima Foundation)

Onderzoekers: Cedric van der Ham (PhD student), Lianne Suurenbroek (PhD student), Michelle Kleisman (bioinformaticus)

In dit project onderzoeken we welke mutatieprocessen plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van acute lymfatische leukemie. Door de oorsprong van stress en DNA-schade waaraan leukemiecellen worden blootgesteld te analyseren, willen we begrijpen welke intrinsieke en externe mutagenen een rol spelen bij de vorming van leukemie. Dit omvat onder andere APOBEC-mutagenese bij ETV6::RUNX1-positieve ALL, UV-gerelateerde schade bij aneuploïde ALL-subtypen en thiopurine-geïnduceerde DNA-schade bij ALL-recidief.

We streven ernaar om bij eerste diagnose subgroepen van patiënten te identificeren die mogelijk een verhoogd risico hebben op recidief of gevoeliger zijn voor specifieke chemotherapieën. Daarnaast proberen we te begrijpen of en hoe mutatieprocessen een rol spelen bij recidief ontwikkeling en of deze processen een gevolg zijn van de toxische effecten van chemotherapie.

(Dit project wordt ondersteund door KWF, project 12484)

• Molecular footprints of Wilms tumor predisposition: towards implementation of a classifier to recognize hereditary cases (with L. Kester and Van den Heuvel-Eibrink group) – KiKa grant (2025 - 2029)

• Pathogenic germline variants in adult-onset cancer predisposition genes in children with cancer: analyzing causality on a case-by-case basis – KiKa grant (2024 - 2028)
• Tumor-based molecular signatures of childhood cancer predisposition - CoFund Butterfly (2023 - 2027) – News article
• Mechanisms of hypermutation in relapsed acute lymphoblastic leukemia in children and implications for treatment – Dutch Cancer Society (KWF) grant supported by Fight Cancer (2020 - 2024)
• Defining mutational footprints predicting genetic predisposition and therapy sensitivity in cancer – Dutch Cancer Society (KWF) grant (2019 - 2024)

Finding novel cancer predisposition genes in unexplained familial presentations of childhood cancer using an integrated germline-tumor approach - with Pajtler, RJ Autry and S. Hirsch (KiTZ) (2024 - 2026)

Alumni

• Esmee Waanders - PhD
• Janna Hol - PhD
• Mariangela Sabatella (PhD) - postdoc
• Marley Yeong - Bioinformatic Technician
• Stefan Lelieveld (PhD) – Bioinformatician
• Lionel Morgado (PhD) - Bioinformatician
• Jiangyan Yu - PhD
• Simon van Reijmersdal – Research technician
• Željko Antić - PhD